Ministerul Sănătăţii - MS - Anexă din 04 mai 2021

Partea 3 din Anexele nr. 1-3 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora, din 04.05.2021 


În vigoare de la 06 mai 2021

Consolidarea din data de 20 octombrie 2021 are la bază publicarea din Monitorul Oficial, Partea I nr. 474bis din 06 mai 2021 şi include modificările aduse prin următoarele acte: Modificare 2021; Anexă 2021;
Ultimul amendament în 02 septembrie 2021.


Partea 1 din Monitorul Oficial, Partea I nr. 474Bis/2021 

Partea 2 din Monitorul Oficial, Partea I nr. 474Bis/2021 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 216, cod (M01AE52): DCI COMBINAŢII NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM 

   I. Indicaţii: 
    Combinaţia naproxen + esomeprazol este indicată la adulţi în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă şi spondilită anchilozantă cu risc de apariţie a ulcerului gastric şi/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezenţa a cel puţin unui factor de risc gastro-intestinal. 
   II. Criterii de includere: 
    Factorii de risc pentru complicaţiile gastro-intestinale induse de antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt: 
   - antecedente de ulcer gastro-duodenal; 
   - vârsta > 65 ani; 
   - doza crescută de AINS; 
   - asocierea acidului acetilsalicilic (inclusiv în doză mica), a glucocorticoizilor sau a anticoagulantelor orale; 
   - infecţia cu Helicobacter Pylori. 
   III. Criterii de excludere 
   - Combinaţia naproxen + esomeprazol nu este adecvat pentru tratamentul durerii acute (de exemplu durere dentară, atac de gută). 
   - hipersensibilitate la substanţele active (naproxen, esomeprazol) sau la oricare dintre excipienţi sau la benzimidazol 
   - antecedente de astm bronşic, urticarie sau reacţii alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS 
   - gravide aflate în trimestrul al III-lea de sarcină 
   - insuficienţă hepatica severă (de exemplu Child-Pugh C) 
   - insuficienţă renală severă (clearance creatinine < 30 ml/min) 
   - ulcer peptic activ 
   - hemoragii digestive, hemoragii cerebro-vasculare sau alte tulburări de coagulare 
   - tratamentul concomitent cu atazanavir şi nelfinavir 
   IV. Tratament 
    1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi. 
   V. Monitorizare 
    Pacienţii trebuie strict monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea în cursul tratamentului. 
   VI. Prescriptori: 
    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialităţile reumatologie, medicină internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB (PROLIA) 

   I. Indicaţii: 
    Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul iniţiat cu bifosfonaţi sau care au intoleranţă sau contraindicaţie la bifosfonaţi. 
   II. Criterii de includere 
   A. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani şi care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos: 
   a. au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult, după 50 ani. 
   b. au scor T≤ -2,5 DS şi asociază alţi 3 factori de risc din tabelul de mai jos* 

* Factorii de risc incluşi in calcularea FRAX (VVHO) Caracteristici
Varsta > 65 ani la femei
Menopauza precoce Ultima menstruaţie înainte de 40 de ani **
IMC (indice de masă corporală) < 20 Kg/m2
Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici > 7,5 mg / zi prednison sau echivalent
Consum de alcool Minim 3 unitati/zi ( Echivalentul este un pahar standard de bere (285ml), o singura masura de tărie (30ml), un pahar mediu de vin (120ml), sau o masura de aperitiv (60ml) )**
Istoric familial de fractură de şold Fractura de şold la unul dintre părinţi**
Fumatul activ Pacient fumător in prezent **
Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat
Osteoporoza secundară Pacientul prezintă o afecţiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfecta, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism, malnutriţie cronică, malabsorbţie, boala hepatică cronica, tratamentul cu inhibitori de aromatază

   ** factori de risc care se vor proba pe baza declaraţiei pacientului 

   B. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonaţi este contraindicat, sau există intoleranţă la tratamentul cu bisfosfonaţi; 
   C. Pacienţi (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condiţiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonaţi. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonaţi şi unul dintre cele 2 criterii de mai jos: 
   a apariţia unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la iniţierea acestuia 
   b. pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry=absorbţiometrie duală cu raze X), ≥ 5% la nivelul coloanei lombare sau capului femural, sau 4% la nivelul şoldului total, repetată la ≥ 1 an 
   D. Pacienţi (femei în postmenopauză) aflaţi deja în tratament cu denosumab şi care respectă indicaţia compensată si unul din criteriile dc eligibilitate de mai sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă. 
   III. Iniţierea tratamentului (documente/investigaţii): 
   a. Dacă este cazul, DXA şold şi/sau DXA coloană. În condiţiile imposibilităţii măsurării DMO la nivelul coloanei lombare şi şoldului, se va efectua DXA antebraţ (33% radius) 
   b. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale; 
   c. Tratament anterior pentru osteoporoză; 
   d. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D ( determinarea nu este necesară in cazul in care pacientul se află in terapie cu alfacalcidol ), alte investigaţii necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant 
   IV. Doze şi mod de administrare 
    Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a braţului. 
    Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) şi vitamină D (800 -1000 Ui/zi) în cazul suficienţei de vitamină D şi al unei funcţii renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, si se administrează metaboliţi activi ai vitaminei D la cei cu funcţie renală afectată, la indicaţia medicului curant. 
   V. Criterii de excludere 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
    (lista excipienţi: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile). 
   VI. Alte precauţii şi recomandări 
   a Este important să se identifice pacienţii cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu înainte de fiecare doză, şi la pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficienţă renală severă), în decurs de două săptămâni după doza iniţială. 
    Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia. 
   b. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul iniţial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va creşte. 
   c. întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanenţă osoasă mare, pentru a evita creşterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab. 
   VII. Monitorizare 
   a Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant; 
   b. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni. 
   VIII. Medicii prescriptori 
    Iniţierea şi continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218, cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM 

    INTRODUCERE 
    Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice. 
    Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat). 
    RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar. 
    Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză. 
    Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D. 
    Indicaţie terapie 
    Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidenţe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an şi la adolescenţi al căror schelet este încă în creştere. 
    SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII 
    Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz). 
    CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB 
    Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent 
   1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi al căror schelet este încă în creştere (definită ca viteza de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1 - 3 
   2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor genei PHEX). 
    Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserţiuni: 
   - valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică); 
   - transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral; 
   - coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic; 
   - coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile. 
   3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională (analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent): 
   a) Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională 
    şi/sau 
   b) Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un an de terapie convenţională (anexa 3) 
    şi/sau 
   c) Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic 
    şi/sau 
   d) Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni) 
    Sau 
   3') Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale: 
   - Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi/sau 
   - Apariţia nefrocalcinozei 
    Sau 
   3") Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizări adecvate 
    Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni) 
   a) **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex-pube/pube- sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială) 
   - standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I şi colab) 
   b) ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) - pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3 
   c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab 
   d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani 
   e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate 
   f) dozare FGF23 - în cazuri selecţionate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoric familial de HXL, 
    SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE) 
    Consideraţii generale 
    Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. 
    Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă. 
    Doze 
    Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg. 
    Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel: 
    După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi doză. 
   *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului. 

    În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg). 
    În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni. 
    Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg). 
    Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni. 

PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB 

    Clinic 
   - Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere - la interval de 6 luni 
    Paraclinic şi explorări complementare 

3 luni 6 luni Anual
Fosfatemia la 14 zile după iniţiere şi la fiecare modificare a dozei;
la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;
la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie +
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină +
Fosfatază alcalină +
PTH +
1,25 (OH)2 D +
25OHD +
Radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi) + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped)
Ecografie renală în primul an de tratament după primul an de terapie
Consult stomatologic +
Consult ortopedic + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice

   - Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex 
   - Examen FO şi RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare 
   - Examen ORL şi audiogramă la nevoie 

CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB 

   1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic. 
   2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei: 
    În cursul primului an de terapie 
   - îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an) 
   - Normalizare valori fosfor 
   - Normalizare valori fosfatază alcalină 
   - Îmbunătăţire scor radiologic rahitism la 40/64 săptămâni 
   3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii: 
   - Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau 
   - Viteza de creştere sub 2 cm pe an sau 
   - Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau 
   - Complianţă inadecvată sau 
   - Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului - pe parcursul terapiei 
    Prescriptori: 
    După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări. 

ANEXA Nr. 1  

CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF 

    Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu. 
    Statură mică 
    Mers cu baza de susţinere largă 
    Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării 

ANEXA Nr. 2  

CRITERII BIOLOGICE DE RHF 

    Calcemie normală/low normal 
    Hipofosfatemie 
    Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) 
    Valori crescute ale fosfatazei alcaline 
    Valori normale/uşor crescute ale PTH 
    Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D 
    Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D 
   *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică 

    Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 

ANEXA Nr. 3  

CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM
- scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6). 


Definiţie grad rahitism radius şi ulnă
0 Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
0,5 Hiperlucenţa marginii metafizei, fără neregularităţi sau deformări
1 Platou de creştere lăţit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
1,5 Concavitate metafizară parţială sau neregularităţi parţiale ale marginilor metafizare
2 Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
Se însumează punctaj ulnă şi punctaj radius (total maxim = 4 puncte)
Definiţie grad rahitism femur şi tibie
0 Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
1 Hiperlucenţa parţială, marginea netă a metafizei vizibilă
2 Hiperlucenţa parţială, dispariţia marginii nete a metafizei
3 Hipertransparenţă completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puţin de ½ din suprafaţa platoului
Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)



 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 219, cod (M09AX03): DCI ATALUREN 

   I. INDICAŢII TERAPEUTICE 
    Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică. 
    Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren. 
    Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului 
   II. CRITERII DE INCLUDERE*) 
   • VÂRSTA: pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani; 
   • DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică); 
   • ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 paşi fără sprijin); 
   • CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii /părinţii sau tutorii au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. 
   *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos). 

   III. CRITERII DE EXCLUDERE 
   • VÂRSTA: sub 2 ani; 
   • GREUTATEA: sub 12 kg; 
   • DIAGNOSTIC: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens (aceştia nu trebuie să primească ataluren); 
   • Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi; 
   • ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care şi-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin); 
   • CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori a consimţământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului. 
   IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI 
   • Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni); 
   • Capacitate vitală forţată < 30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni; 
   • Renunţare a pacientului; 
   • Întrerupere din cauza reacţiilor adverse. 
   • Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor. 
   V. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE 
    Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi. 
    Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare. 
    Pacienţii pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt trataţi conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală. 
    Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală). 
    Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg. 
    În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală. 

Interval de greutate corporală (kg) Număr de plicuri
Dimineaţa Prânz Seara
Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg Plicuri de 125 mg Plicuri de 250 mg Plicuri de 1000 mg
12 14 1 0 0 1 0 0 0 1 0
15 16 1 0 0 1 0 0 1 1 0
17 20 0 1 0 0 1 0 0 1 0
21 23 0 1 0 0 1 0 1 1 0
24 26 0 1 0 0 1 0 0 2 0
27 31 0 1 0 0 1 0 1 2 0
32 35 1 1 0 1 1 0 1 2 0
36 39 1 1 0 1 1 0 0 3 0
40 44 1 1 0 1 1 0 1 3 0
45 46 0 2 0 0 2 0 1 3 0
47 55 0 2 0 0 2 0 0 0 1
56 62 0 2 0 0 2 0 0 1 1
63 69 0 3 0 0 3 0 0 1 1
70 78 0 3 0 0 3 0 0 2 1
79 86 0 3 0 0 3 0 0 3 1
87 93 0 0 1 0 0 1 0 3 1
94 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2
106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2
112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2
119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2

    Mod de administrare: 
    Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime. 
   VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN 
    La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele: 
   • Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei; 
   • Creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; 
   • Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele; 
   • Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1). 
    Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren: 
   - Luna a 3-a şi a 9-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate; 
   - Luna a 6-a şi a 12-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie. 
    Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde: 
   - Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire; 
   - la interval de 6 luni: 
    ○ creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C; 
   ○ tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi; 
   ○ Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): cu determinarea capacităţii vitale forţate (FVC) 
   - la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride. 
   VII. PRESCRIPTORI: 
    Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi. 
   1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fişa clinică iniţială (anexa 1). 
   2. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării). 
   3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani). 
   4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului. 
    MENŢIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul şi va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulaţiei timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacţie alergică la medicaţie - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicaţiei - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză şi va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunţa imediat Centrul de Expertiză. 
    Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie 
   • Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; 
   • Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti - Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică; 
   • Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti - Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârsta adultă). 
    Dosarul de iniţiere a tratamentului va conţine următoarele documente: 
   • datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 
   • referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toţi bolnavii să fie luaţi în evidenţă la nivelul CJAS; 
   • Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren; 
   • Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol); 
   • bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutaţie nonsens; 
   • buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician; 
   • evaluarea capacităţii de deplasare a pacientului (conform fişei de evaluare iniţială din Programul Naţional DMD - anexa 1 a prezentului protocol); 
   • greutatea pacientului; 
   • colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride; 
   • creatinina serică, uree serică şi cistatina C; 
   • tensiunea arterială sistolică şi diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi. 

ANEXA Nr. 1  

    Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie . . . . . . . . . . 

Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker 


Nume
Prenume
Data naşterii (ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării (ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic □ Distrofie musculară Duchenne (DMD)
□ Distrofie musculară Becker (DMB)
□ Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
□ Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, e-mail
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Fraţi (nume, prenume, vârstă)
Surori (nume, prenume, vârstă)
Arbore genealogic
Antecedente heredocolaterale de boală musculară □ Pozitive (detaliere)
□ Negative
Antecedente personale fiziologice
DPM (mers independent, dezvoltare cognitivă, limbaj, comportament) □ Mers independent achiziţionat la vârsta de (luni): ;. . . . . . . . . .
□ Dezvoltare cognitivă în prezent: □ N; □ Anormală
□ Limbaj receptiv în prezent: □ N; □ Anormal
□ Limbaj expresiv în prezent: □ N; □ Anormal
□ Comportament în prezent: □ N; □ Anormal
Vârsta la diagnostic
Instituţia unde a fost diagnosticat

   *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment 

    ISTORIC ŞI INFORMAŢII CLINICE NECESARE 
   - motivul prezentării la medic: 
   - elementele de debut pot fi: 

Caracteristici clinice DA NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncţii cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic
Complicaţii la anestezie
Diagnostic prenatal

   - status-ul tratamentului cortizonic: 
    □ da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) 
    □ nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut 
    □ niciodată 
    □ necunoscut 
   - afectare cardiacă 
    □ da, fără alte detalii (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ cardiomiopatie (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - ventilaţie non-invazivă 
    □ da, tot timpul 
    □ da, parte din timp 
    □ nu 
   - ventilaţie invazivă 
    □ da, tot timpul 
    □ da, parte din timp 
    □ nu 
   - primeşte medicaţie cardiacă 
    □ da (detaliere la sfârşitul documentului) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - chirurgia scoliozei 
    □ da (la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.) 
    □ da (detaliere) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - funcţia motorie cea mai bună în prezent 
    □ poate merge independent în prezent 
    □ nu poate merge fără suport/ajutor 
   - foloseşte fotoliu rulant în prezent 
    □ nu 
    □ o parte din timp (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ tot timpul (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
   - este inclus în prezent într-un studiu clinic 
    □ da, în prezent (numele medicamentului . . . . . . . . . . ) 
    □ nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului . . . . . . . . . . ) 
    □ niciodată 
    □ necunoscut 

    DATE CLINICE ŞI EXAMEN CLINIC GENERAL 


Caracteristici clinice Valoare
Greutate (kg)
Înălţime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc corticoterapie

   I. EVALUARE FUNCŢIONALĂ 

Umeri şi membre superioare (Scala Brooke) DA NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
Şolduri şi membre inferioare (Scala Vignos)
1. Merge şi urcă scările fără ajutor
2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat

   II. EVALUARE FUNCŢIONALĂ 

Manevră (unitate de măsură) Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor . . . . . . . . . . / . . . . . . . . . . ) (Anexa 3)
Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL***) (Anexa 3)

   **) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului 
   ***) se va efectua numai la pacienţii nonambulatori 

    EXAMEN PSIHOLOGIC 


QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor)
Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
Tulburări de vorbire (DA/NU)
Tulburare de învăţare
Tulburări de comportament (DA/NU)
Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
Tulburare depresivă (DA/NU)

   ***) se va menţiona tipul testului efectuat; 

    TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA) 

ANALIZE UZUALE 


Analiza Valoare Analiza Valoare
CK Cistatina C
GOT Colesterol total
GPT LDL colesterol
Uree serică HDL colesterol
Creatinină serică Trigliceride

    TESTE GENETICE 
   - ca prim test diagnostic: □ DA; □ NU 
   - ca al doilea test diagnostic: □ DA; □ NU 
   - ce metodă s-a folosit: 
   - rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei: 
    BIOPSIE MUSCULARĂ 
   - ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): □ DA; □ NU 
   - ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): □ DA; □ NU 
   - muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi) 
   - data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat 
   - nu s-a efectuat 
    REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat) 
   - imunohistochimie 
   - testare prin metoda Imunnoblot (western blot) 
   - cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat 
   - dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină: 
   - utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ 
    EVALUARE CARDIACĂ 
   - EKG: 
    □ normal 
    □ anormal (detaliere): . . . . . . . . . . 
    □ Data efectuării: 
   - ecografie cardiacă: 
    □ normală 
    □ anormală 
    □ fracţia de ejecţie a VS (valoare): 
    □ Data efectuării: 
    EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE 
   - Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): 
    □ capacitate vitală 
    □ volum expirator forţat: . . . . . . . . . .% 
    □ Data efectuării: 
    EVALUARE RUDE 
   - FRATE/FRAŢI (dacă este cazul): 
    □ Clinică 
    □ CK 
    □ Genetică 
   - SORĂ/SURORI (dacă este cazul) 
    □ Clinică 
    □ CK 
    □ Genetică 
   - MAMA 
    □ Clinică 
    □ CK 
    □ Genetică 
    TRATAMENT CORTICOTERAPIC 
   - Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: . . . . . . . . . . 
   - Reacţii adverse: . . . . . . . . . . 
    ALTE TRATAMENTE 
   - Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte tratament:
. . . . . . . . . . 
    □ . . . . . . . . . . 
    A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Naţional: 
    □ DA □ NU 
    A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren: 
    □ DA □ NU 
    SE RECOMANDĂ: 
    ATALUREN - doza: 
    Medic centru de expertiză: Semnătură, parafă: 
    Data completării Fişei de iniţiere: 

ANEXA Nr. 2  

    Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie . . . . . . . . . . 
    Departamentul/Secţia/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie . . . . . . . . . . 

Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren 

    Tip evaluare 
    Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 . . . . . . . . . . ) . . . . . . . . . . 
    Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ]12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ... 

Nume
Prenume
Data naşterii (ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării (ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic clinic □ Distrofie musculară Duchenne (DMD)
□ Distrofie musculară Becker (DMB)
□ Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
□ Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, email
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Vârsta la diagnostic
Data iniţierii tratamentului cu Ataluren

   *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment 

    EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) 


Caracteristici clinice Valoare
Greutate (kg)
Înălţime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie

    INFORMAŢII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) 
   - status-ul tratamentului cortizonic: 
    □ da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) 
    □ nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut 
    □ niciodată 
    □ necunoscut 
   - afectare cardiacă 
    □ da, fără alte detalii (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ cardiomiopatie (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - ventilaţie non-invazivă 
    □ da, tot timpul 
    □ da, parte din timp 
    □ nu 
   - ventilaţie invazivă 
    □ da, tot timpul 
    □ da, parte din timp 
    □ nu 
   - primeşte medicaţie cardiacă 
    □ da (detaliere la sfârşitul documentului) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - chirurgia scoliozei 
    □ da (la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.) 
    □ da (detaliere) 
    □ nu 
    □ necunoscut 
   - funcţia motorie cea mai bună în prezent 
    □ poate merge independent în prezent 
    □ nu poate merge fără suport/ajutor 
   - foloseşte fotoliu rulant în prezent 
    □ nu 
    □ o parte din timp (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
    □ tot timpul (de la vârsta de . . . . . . . . . . ) 
   - este inclus în prezent într-un studiu clinic 
    □ da, în prezent (numele medicamentului . . . . . . . . . . ) 
    □ nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului . . . . . . . . . . ) 
    □ niciodată 
    □ necunoscut 

    EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) 


Umeri şi membre superioare DA NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
Şolduri şi membre inferioare
1. Merge şi urcă scările fără ajutor
2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat

    EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) 


Manevră (unitate de măsură) Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor . . . . . . . . . ./ . . . . . . . . . . )

   **) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului 

    EXAMEN PSIHOLOGIC 


QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor)
Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
Tulburări de vorbire (DA/NU)
Tulburare de învăţare
Tulburări de comportament (DA/NU)
Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
Tulburare depresivă (DA/NU)

   ***) se va menţiona tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani 

    TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) 

    ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren) 


Analiza Valoare Analiza Valoare
CK Cistatina C
GOT Colesterol total****)
GPT LDL cholesterol****)
Uree serică HDL cholesterol****)
Creatinină serică Trigliceride****)

   ****) se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu ataluren 

    EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren) 
   - EKG: 
    □ normal 
    □ anormal (detaliere): . . . . . . . . . . 
    □ Data efectuării: 
   - ecografie cardiacă: 
    □ normală 
    □ anormală 
    □ fracţia de ejecţie a VS (valoare): 
    □ Data efectuării: 

   Notă:  
   - evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani 
   - după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an 
   - evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate 
   - pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creşterii în greutate şi al riscului de HTA 
   - evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator (EKG) 

    EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren) 
   - Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcţie de intelect şi cooperare): 
    □ capacitate vitală 
    □ volum expirator forţat: . . . . . . . . . . % 
    □ Data efectuării: 
    TRATAMENT CORTICOTERAPIC 
   - Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: . . . . . . . . . . 
   - Reacţii adverse: . . . . . . . . . . 
    ALTE TRATAMENTE 
   - medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primeşte tratament: . . . . . . . . . . 
    □ . . . . . . . . . . 
    SE RECOMANDĂ: 
    [ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza: 
    [ ] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN 
    Medic centru de expertiză/secţie/ambulatoriul de specialitate: Semnătură, parafă: 
    Data completării Fişei de monitorizare: 

ANEXA Nr. 3  

Evaluarea Ambulatorie North Star
Nume:
Data nasterii: 		Data: Examinator:
Activitate 2 1 0 Scor
1. Sta Sta vertical, linistit si simetric, fara compensare (cu calcaiele plate si picioarele in pozitie neutra ) pentru minim 3 secunde Stand linistit, dar cu un anumit grad de compensare (…pe varfuri sau cu picioarele abduse sau cu fundul blocat in afara/soldul flectat, etc) pentru minim 3 secunde Nu poate sta linistit sau independent, are nevoia de support (chiar minim)
2. Merge Merge cu rulaj plantar sau cu picior plat Mers persistent sau obisnuit pe varfuri, incapabil sa ruleze consistent Pierderea mersului independent - poate folosi orteze de genunchi-glezna- picior sau merge pe distante scurte cu asistenta
3. Se ridica de pe scaun Capabil sa se ridice in
picioare, pastrand bratele pliate. Pozitia de plecare este cu soldul si genunchii la 90°, picioarele pe podea/ sprijinite pe o cutie step 		Cu ajutor din partea coapselor/ impins in scaun/ intoarcere pe burta sau pozitii de start modificate prin largirea bazei Incapabil
4. Sta pe un picior -
drept 		Capabil sa stea vertical in mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde Sta dar fie pentru o clipa sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adductia coapselor sau alt truc Incapabil
5. Sta pe un picior - stang Capabil sa stea vertical in mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde Sta dar fie pentru o clipa sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adductia coapselor sau alt truc Incapabil
6. Urca pe cutia step - cu dreptul Pas in fata - nu are nevoie de suport Urca lateral/ roteste trunchiul/ circumduce soldul sau are nevoie de sustinere Incapabil
7. Coboara de pe cutia step - cu
dreptul 		Cu fata inainte, coboara controland piciorul de sprijin. Nu are nevoie de sustinere Prin lateral, evita coborarea sau are nevoie de sustinere Incapabil
8. Urca pe cutia step - cu stangul Pas in fata - nu are nevoie de suport Urca lateral/ roteste trunchiul/ circumduce soldul sau are nevoie de sustinere Incapabil
9. Coboara de pe cutia step - cu stangul Cu fata inainte, coboara controland piciorul de sprijin. Nu are nevoie de sustinere Prin lateral, evita coborarea sau are nevoie de sustinere Incapabil
10. Ridica capul In decubit dorsal, capul trebuie sa fie ridicat pe linie mediana. Barbia se misca catre piept Capul este ridicat, dar prin flexie laterala sau fara flexia gatului (protractie) Incapabil
11. Se ridica in sezand Incepe in decubit dorsal - poate folosi o mana/ brat pentru a se impinge Folosrste doua brate/ se trage de picioare sau se intoarce catre podea Incapabil
12. Se ridica de pe podea Nu se evidentiaza manevra Gower Manifesta cel putin una din componentele manevrei Gower descries - in special se intoarce catre podea si/sau foloseste mana (mainile) pe picioare a) ARE NEVOIE de ajutorul extern al obiectelot, de exp. scaun, perete SAU b) Incapabil
13. Sta pe calcaie Sta clar doar pe calcaie cu ambele picioare in acelasi timp (se accepta sa se miste cativa pasi pentru pastrarea echilibrului) Flecteaza soldul si ridica doar antepiciorul Incapabil
14. Sare Cu ambele picioare in acelasi timp, paraseste solul simultan Picioarele unul dupa altul (evita) sau nu realizeaza complet desprinderea cu ambele picioare in acelesi timp Incapabil
15. Sare pe piciorul derpt Desprinde antepiciorul si calcaiul de pe sol Capabil sa indoaie genunchiul si sa ridice calcaiul, fara desprindere de la podea Incapabil
16. Sare pe piciorul stang Desprinde antepiciorul si calcaiul de pe sol Capabil sa indoaie genunchiul si sa ridice calcaiul, fara desprindere de la podea Incapabil
17.Alearga (10 m) Ambele picioare parasesc solul (fara faza se dublu sprijin in timpul alergarii) ,,Alergare Duchenne" / mers rapid Merge
TOTAL = / 34

    Timpul RFF (de ridicare de la podea): . . . . . . . . . .,. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 
    Timpul de alergare/ mers pe 10m: . . . . . . . . . .,. . . . . . . . . . 
    Note: 

Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL) 


Nume: Data testarii: _ _ / _ _ / _ _ _ _
Performanta Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) - Fisa de lucru
Bratul preferat (folosit la toate testarile): □ Drept □ Stang
Extensia cotului ROM: Drept: Stang: exp.: complet = 0° contractura 10°
= -10°
Supinatie ROM: Drept: □ Complet □¾ □½ □¼ Stang: □ Complet □¾ □½ □¼
Itemul de intrare A - incepeti cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare. Incercuiti scorul pentru fiecare item.
NU INCLUDETI IN SCORUL TOTAL
Item Descriere 0 1 2 3 4 5 6
A Item de intrare Nicio functie utila a mainii Poate folosi mana pentru a tine pixul sau pentru a ridica o moneda sau pentru a conduce un scaun rulant electric. Poate ridica 1
sau 2 maini la gura dar nu poate ridica un pahar ce contine o greutate de 200g la gura. 		Poate ridica paharul
de plastic ce contine o greutate de 200g la gura folosind 1
sau 2 maini. 		Poate ridica simultan ambele brate (la inaltimea umarului cu sau fara compensare) adica cotul indoit sau in extensie. Poate ridica simultan ambele brate deasupra capului doar prin indoirea coatelor (scurtand circumferinta miscarii/ folosind muschii accesori) Poate abduce simultan ambele brate, intr-un cerc commplet, cu coatele extinse, pana se ating deasupra capului.
Pentru itemul A:
Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, incepeti cu itemul 1- pe aceasta pagina
Un scor de 1, 2, incepeti cu itemul 7 de pe pagina 2
Nivel inalt: regiunea umarului
Item Descriere 0 1 2 Scor
1
Scorul de la Itemul de intrare de mai sus 		Abductia umerilor, ambele brate deasupra capului,,Ridica-ti bratele prin lateral deasupra capului - incearca sa mentii coatele intinse" Incapabil Poate ridica simultan ambele brate deasupra capului doar prin flexia coatelor (cu compensare) Poate abduce simultan ambele brate, intr-un cerc commplet, cu coatele extinse, pana se ating deasupra capului.
2 Ridica ambele brate la inaltimea umarului (coatele la inaltimea umarului),,Ridica-ti bratele la nivelul umerilor" Incapabil Poate ridica ambele brate la inaltimea umarului, fie una cate una, fie cu coatele indoite (cu compensare) Ppoate ridica ambele coate la inaltimea umarului fara compensare
3 Flexia umarului la inaltimea umarului (fara greutati),,Intinde mana si atinge mana mea" Incapabil Capabil, cu
compensare 		Capabil, fara compensare
4 Flexia umarului la inaltimea umarului cu o greutate de 500g,,Intinde-ti mana si atinge mana mea" Incapabil Capabil sa ridice greutatea de 500g cu compensare Capabil sa ridice greutatea de 500g fara compensare

ANEXA Nr. 4
 
FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI
(nmDMD)
privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA) 

    Subsemnatul(a) . . . . . . . . . ., cu CI/BI . . . . . . . . . . pacient /părinte/tutore legal al copilului . . . . . . . . . . cu CNP . . . . . . . . . . diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către . . . . . . . . . . privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA). 
    Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu. 
    Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală. 
    Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa. 
    Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei. 
    Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna: 
    Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă, vărsături. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală. 
    Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale. 
    Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi. 
    Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă. 
    Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului. 
    Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente: 
   - aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă], 
   - adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV, 
   - atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor, 
   - benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe, 
   - bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, 
   - captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive, 
   - ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ, 
   - famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian 
   - furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive 
   - metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis 
   - micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului 
   - olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi 
   - oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei 
   - fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor 
   - pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor 
   - pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor 
   - rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei 
   - rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor 
   - sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2 
   - telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive 
   - valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive 
    Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul. 
    Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid. 
    Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni şi apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză. 
    În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutaţie non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate şi în REGULAMENTUL de organizare şi funcţionare a Comisiei de Experţi a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului naţional de boli rare. 
    În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare - menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren. 
    Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA). 
    Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi asistenta medicală privind modul de administrare. 


Data:
Semnătura:
Părinte/Tutore legal:		 Pacient
Semnătura:
Medic curant:
Semnătura:		 Medic coordonator Centru de Expertiză:
Semnătura

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 220, cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM 

   I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII 
    Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor. 
   II. INDICAŢII TERAPEUTICE 
    Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q. 
   III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC 
    Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în tratarea pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii 
   A. Pacienţi cu AMS Tip I 
   a. Obiectivele tratamentului 
    Îmbunătăţirea funcţiei motorii şi/sau menţinerea funcţiei motorii precum şi ameliorarea funcţiei respiratorii care implică o îmbunătăţire funcţională relevantă (evitarea necesităţii ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente) şi creşterea duratei de supravieţuire şi calităţii vieţii copilului. 
   b. Criterii de iniţiere a tratamentului 
    Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii: 
   - testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1; 
   - existenţa a cel puţin 2 copii ale genei SMN2; 
   - pacienţi cu AMS tip Ib sau Ic. 
    SAU: 
   - în situaţia în care pacientul a avut tratament cu nusinersen şi acesta a fost întrerupt iar, dupa 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutăţire semnificativă a funcţiei motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE - secţiunea 2 - controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus. 
   B. Pacienţi cu AMS Tip II şi Tip III 
   a. Obiectivele tratamentului 
    Ameliorarea relevantă a funcţiei motorii şi respiratorii care implică îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. 
   b. Criterii de iniţiere a tratamentului 
    Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii: 
   - testarea genetică a demonstrat o deleţie homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1 
   - existenţa a cel puţin 2 copii a genei SMN2; 
   - pacienţi simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III; 
   - Scor ≤ 54 puncte la măsurarea funcţiei motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) 
    SAU: 
   - la pacienţi care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus. 
   Notă:  
    Se consideră că pacienţii cu un scor HFMSE al funcţiei motorii peste 54 puncte nu necesită tratament şi vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situaţia în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE. 

   C. Pacienţi cu AMS presimptomatici: 
   a. Obiectivele tratamentului 
    Realizarea achiziţiilor motorii (susţinerea capului, achiziţia poziţiei şezânde fără sprijin şi a mersului independent), evitarea necesităţii suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente şi creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii copilului. 
   b. Criterii de iniţiere a tratamentului 
    Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii: 
   - testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1, 
   - fără simptome clinice, 
   - existenţa a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2, 
   Notă:  
    pacienţii cu 4 copii SMN2 vor fi evaluaţi la fiecare 3-6 luni şi trataţi la apariţia prinelor semnne clinice 

   V. CRITERII DE EXCLUDERE 
   A. Pacienţi cu AMS Tip I 
    Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situaţii: 
   - pacienţi fără confirmare genetică a bolii AMS, 
   - pacienţi cu mai puţin de 2 copii SMN2, 
   - pacienţi cu AMS tip 0, 
   - pacienţi care necesită ventilaţie asistată invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), 
   - situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante, 
   - istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo- cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. 
   B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III 
    Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situaţii: 
   - pacienţi care necesită ventilaţie asistate invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil), 
   - situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante, 
   - istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo- cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere. 
   - boala în stadii foarte avansate cu scor ≥ 47 pe scala funcţională Egen care nu au beneficiu clinic şi nu ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului (pacienţi cu activitate funcţională minimă care necesită asistenţă pentru toate activităţile vieţii cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obţinerii unui beneficiu clinic relevant şi nu se consideră că ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului. 
   VI. TRATAMENT 
   a. Doze şi algoritm de administrare 
    Tratamentul cu nusinersen trebuie iniţiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluţie injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 şi 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreţinere la fiecare 120 de zile. 
    În situaţiile de forţă majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situaţii excepţionale, ţinând cont de bunele practici medicale şi siguranţa pacientului administrarea tratamentului: 
   - se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări şi 14 zile (până la maxim 30 de zile) dupa a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM), 
   - administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de iniţiere (între dozele 1-3), maximum 7 zile (între dozele 3 si 4) şi maximum 30 de zile (perioadă între adminstrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare, 
   - în situaţiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, daca a venit cu o intarziere de 30 zile urmatoarea injectare se va face dupa 3 luni. 
   b. Mod de administrare 
    Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncţie lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare. 
    Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecţie intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecţia nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecţie sau inflamaţie. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluţie injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare. 
    Măsuri speciale: 
   - poate fi necesară sedarea, în funcţie de starea clinică a pacientului; 
   - ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienţii cu vârsta mai mică şi la pacienţii cu scolioză; 
   - analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi. 
   - trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea şi administrarea nusinersen conform instrucţiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului, 
   Notă:  
    Pacienţii trataţi cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declaraţiei de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie). 

   VII. CRITERII DE EVALUARE ŞI MONITORIZARE 
   A. Pacienţi cu AMS Tip I 
    Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1). 
   1. Date generale: 
   - data apariţiei simptomelor, 
   - data diagnosticului, 
   - status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii 
   - date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), 
   - respiraţie paradoxală DA/NU, 
   - scolioză: DA/NU, 
   - retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU 
   2. Date despre îngrijirile de suport: 
   - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie 
   - kinetoterapie: DA/NU 
   - fizioterapie respiratorie: DA/NU 
   - utilizare cough-assist: DA/NU 
   - ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă 
   3. Teste de laborator: 
    Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: 
   - hemoleucogramă complete, 
   - teste de coagulare: INR, TTPa, 
   - teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina, 
   - teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria, 
   - ASTRUP, VSH, proteina C reactivă. 
   4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului 
   a. Evaluarea funcţiei musculare: 
   - criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2) 
   - numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 (Anexa 2) 
   - numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) 
   b. Evaluarea funcţiei respiratorii 
   - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator 
   c. Alte criterii: 
   - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă, 
   - necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - Nu/Da (de câte ori), 
   - necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori). 
   B. Pacienţi cu AMS tip II sau III 
    Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienţii vor fi monitorizaţi pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1). 
   1. Date generale: 
   - data apariţiei simptomelor, 
   - data diagnosticului, 
   - status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii 
   - date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), 
   - scolioză: DA/NU, 
   - retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU 
   2. Date despre îngrijirile de suport: 
   - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie 
   - kinetoterapie: DA/NU 
   - fizioterapie respiratorie: DA/NU 
   - utilizare cough-assist: DA/NU 
   - ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă 
   3. Teste de laborator: 
    Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului: 
   - hemoleucogramă completă 
   - teste de coagulare: INR, TTPa 
   - teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina 
   - teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie 
   - ASTRUP, proteina C reactivă 
   4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului 
   a. Evaluarea funcţiei musculare: 
   - mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice 
   - numărul de ore petrecute în scaunul rulant 
   - numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2 (Anexa 2) 
   - numărul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) 
   - distanta exprimata in metri obţinuta la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2) 
   - numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2) 
   - numărul de puncte aferente Scalei Funcţionale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2) 
   b. Evaluarea funcţiei respiratorii 
   - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; 
   - spirometria (> 4 ani): FVC şi FEV1 
   c. Alte criterii: 
   - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă; 
   - necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - NU/DA (de câte ori) 
   - necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori) 
   C. Pacienţi cu AMS presimptomatici 
    Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1) 
   1. Date generale: 
   - status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii, 
   - date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO), 
   - examen clinic general şi neurologic 
   2. Date despre îngrijirile de suport: 
   - modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie 
   - fizioterapie respiratorie: da/nu 
   - ventilaţie asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv 
   - ventilaţie mecanică: Da/Nu 
   Notă:  
    date important de menţionat în evoluţia pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic. 

   3. Teste de laborator: 
    Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului: 
   - hemoleucogramă completă 
   - teste de coagulare: INR, TTPa 
   - teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina 
   - teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie. 
   - ASTRUP, VSH, proteina C reactivă 
   4. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului 
   a. Evaluarea funcţiei musculare: 
   - criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2); 
   - numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secţiunea 2 (Anexa 2) 
   - numărul de puncte - Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2) 
   b. Evaluarea funcţiei respiratorii 
   - suport ventilator: da/nu 
   - numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator; 
   c. Alte criterii: 
   - numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă; 
   - necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - Nu/Da (de câte ori) 
   - necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori) 
   VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI. 
   A. Pacienţi cu AMS Tip I 
    Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: 
   1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; 
   2) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului; 
   3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului. 
   4) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră) 
   5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul 
   6) Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la iniţierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situaţiile următoare: 
   a. apare o scădere a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator). 
   - Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. 
   - Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (> 16 h/zi ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil). 
   Notă:  
    Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către profesionişti în sănătate cu experienţă în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuţi). 

   b. nu s-a înregistrat nici o modificare a funcţiei motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE - Secţiunea 2). La aceştia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătăţire a scorului pe Scala HINE secţiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului. 
   Notă:  
    Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutăţire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secţiunea 2 - controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În cazul ameliorării, se continuă tratamentul şi se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcţiei motorii faţă de evaluarea anterioară. 

   B. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III 
    Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă: 
   1) Nu se produce o îmbunătăţire de cel puţin > 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE. 
   2) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcţie de rezultatele obţinute după încă o nouă administrare şi o nouă evaluare la 4 luni. 
   3) După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare parţială faţă de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări. 
   4) După 2 ani de la iniţierea tratamentului nu se obţine niciun progres funcţional. În cazul în care apare o înrăutăţire semnificativă a situaţiei motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului; 
   5) În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (> 16 h/zi ventilaţie continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute. 
   6) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; 
   7) Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului; 
   8) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului. 
   9) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră) 
   10) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul. 
   C. Pacienţii cu AMS presimptomatici 
   1) Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen; 
   2) Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului; 
   3) Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului; 
   4) Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră); 
   5) Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul. 
   IX. PRESCRIPTORI 
    Tratamentul trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialităţile neurologie pediatrică sau neurologie. 
    Administrarea tratamentului se va realiza în unităţi sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condiţiile de asepsie/antisepsie şi unde există echipele multidisciplinare necesare şi specializate în îngrijirea pacienţilor cu AMS. 
    Injectarea intratecală se va face de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare. 

ANEXA Nr. 1  

FIŞA EVALUARE INIŢIALĂ
AMIOTROFIE SPINALĂ 

    Data: 
    Nume: 
    Prenume: 
    CNP: 
    Tip AMS: 
   1. Date generale: 
    Data apariţiei simptomelor: 
    Data diagnosticului: 
    Diagnostic genetic: 
   - deletie homozigota /mutatie heterozigota compusa gena SMNI 
   - numar copii SMN2 
    Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii: 
    Date antropometrice: 


G= L= IMC=

    Temperatura: 


FR:
AV: TA:

    Curbele de creştere (WHO) 
   - ascendenta/stationara/descendenta 
    Respiraţie paradoxală: 
   - DA/NU 
    Scolioză 
   - DA/UN 
   - unghi Cobb: 
    Interventie chirurgicala pentru scolioza: 
   - DA/NU 
   - DATA 
   - INSTITUTIA 
    Retractii musculare: 
   - DA/NU 
   - Localizare 
   2. Date despre îngrijirile de suport: 
    Modul de alimentaţie: 
   - oral 
   - sondă nasogastrică 
   - gastrostomă 
    Fizioterapie respiratorie: 
   - DA / NU 
    Kinetoterapie 
   - DA/NU 
   - Nr. zile/sapatamana 
    Dispositive ortotice 
   - Da/nu 
   - Descriere 
    Utilizare cough-assist: 
   - DA/NU 
    Ventilaţie asistată: 
   - DA/NU 
   - cu caracter non-invaziv/invaziv 
   - diurnă / nocturnă 
   3. Teste de laborator: 
    Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului 
   - hemoleucogramă completă 
   - teste de coagulare: INR, TTPa 
   - teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina 
   - teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie 
   - ASTRUP 
   - proteina C reactiva 
   4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului 
   a. Evaluarea funcţiei musculare: 
   • Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO) 
   • mers 
   - DA/NU 
   - independent/dispozitive mecanice (ortotice) 
   • numărul de ore petrecute în scaunul rulant 
   • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2 
   • numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) 
   • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE) 
   • numarul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2) 
   • distanta obtinuta in metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) 
   • numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. 
   b. Evaluarea funcţiei respiratorii 
   • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator: 
   • spirometría (> 4 ani): 
   - FVC: 
   - FEV1: 
   c. Alte criterii: 
   • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni: 
   • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) 
   • necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) 

FIŞA EVALUARE FOLLOW-UP
AMIOTROFIE SPINALĂ 

    Data: 
    Nume 
    Prenume 
    CNP: 
    Tip AMS: 
    Numar injectare: 
    Reactii adverse: 
   - DA/NU 
   - Descriere 
   1. Date generale: 
    Data apariţiei simptomelor: 
    Data diagnosticului: 
    Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii: 
    Date antropometrice: 


G= L= IMC=

    Temperatura: 


FR:
AV: TA:

    Curbele de creştere (WHO) 
   - ascendenta/stationara/descendenta 
    Respiraţie paradoxală: 
   - DA/NU 
    Scolioză 
   - DA/UN 
   - unghi Cobb: 
    Interventie chirurgicala pentru scolioza: 
   - DA/NU 
   - DATA 
   - INSTITUTIA 
    Retractii musculare: 
   - DA/NU 
   - Localizare 
   2. Date despre îngrijirile de suport: 
    Modul de alimentaţie: 
   - oral 
   - sondă nasogastrică 
   - gastrostomă 
    Fizioterapie respiratorie: 
   - DA/NU 
    Kinetoterapie 
   - DA/NU 
   - Nr. zile/sapatamana 
    Dispositive ortotice 
   - Da/nu 
   - Descriere 
    Utilizare cough-assist: 
   - DA/NU 
    Ventilaţie asistată: 
   - DA/NU 
   - cu caracter non-invaziv/invaziv 
   - diurnă/nocturnă 
   3. Teste de laborator: 
   - Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului 
   - hemoleucogramă complete 
   - teste de coagulare: INR, TTPa 
   - teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina 
   - teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria 
   - ASTRUP 
   - proteina C reactiva 
   4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului 
   a. Evaluarea funcţiei musculare: 
   • Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO) 
   • mers 
   - DA/NU 
   - independent/dispozitive mecanice (ortotice) 
    • numărul de ore petrecute în scaunul rulant 
   • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2 
   • numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) 
   • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE) 
   • numarul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2) 
   • distanta obtinuta in metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) 
   • numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită. 
   b. Evaluarea funcţiei respiratorii 
   • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator: 
   • spirometría (> 4 ani): 
   - FVC: 
   - FEV1 
   c. Alte criterii: 
   • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni: 
   • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii - in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) 
   • necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori) 

ANEXA Nr. 2  

Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO) 


Descriere Da pana in prezent
(varsta - an, luna) 		Niciodata Da, dar a pierdut-o
(varsta - an, luna)
Sustine capul
Se rostogoleste
Sta in sezut independent
Se taraste
Mentine ortostatismul cu ajutor
Mentine ortostatismul independent
Merge cu ajutor
Merge independent

SCALA CHOPINTEND 


Nume:
RM:		 Diagnostic:
Varsta gestationala:
Data examinarii:
Data nasterii:		 Ora examinarii:
Starea de sanatate actuala: IACRS ☐		 Timpul de la ultima masa:
Sonda nazogastrica ☐ BIPAP ☐
SHR/zi . . . . . . . . . . SHR fara BIPAP la testare . . . . . . . . . .


Punct Pozitie Procedura de testare Raspuns evaluat Scor
1
Miscarea spontana (extremitatea superioara) 		Decubit dorsal Observat pe parcursul testului
Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obtine raspunsul 		Miscarea antigravitationala a umarului (coatele desprinse de suprafata de contact) 4 Stg.
Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Miscare antigravitationala active (mana si antebratul desprinse de suprafata de contact) 3
Miscarea articulatiei pumnului 2
Miscarea degetelor 1
Nici o miscare a membrelor 0
2
Miscarea spontana (extremitatea inferioara) 		Decubit dorsal Observat pe parcursul testului
Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obtine raspunsul 		Miscarea antigravitationala a soldului (picioarele si genunchii desprinsi de suprafata de contact) 4 Stg.
Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Miscarea antigravitationala de adductie a soldului/ rotatie interna (genunchii desprinsi de suprafata de contact) 3
Miscare activa a genunchilor cu eliminarea gravitatiei 2
Miscarea gleznelor 1
Nici o miscare a membrelor 0
3
Strangerea cu mana 		Decubit dorsal Forta de strangere: puneti degetul in palma si ridicati pana cand umarul se desprinde de pe suprafata; observati cand copilul slabeste strangerea.
Puteti folosi jucarii cu diametru asemenator pentru copiii mai mari. 		Mentine strangerea cu mana, cu umarul desprins de pat 4 Stg.
Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Mentine strangerea, cu cotul desprins de pat (umerii pe suprafata) 3
Mentine strangerea, cu antebratul desprins de pe suprafata (cotul sustinut pe suprafata) 2
Mentine strangerea doar fara tractiune 1
Nu poate mentine strangerea 0
4
Capul in pozitie mediana cu stimulare vizuala * 		Decubit dorsal, capul pe linie mediana Stimularea vizuala este oferita cu ajutorul unei jucarii.
Daca capul este mentinut pe linie mediana timp de 5 secunde: Pozitionati capul in rotatie maxima si aplicati stimulul visual pentru a incuraja intoarcerea capului pe median. 		Revine de la rotatia maxima pe linie mediana. 4 Stg > Dr.
Dr > Stg. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Intoarce capul partial pana la linia mediana 3
Mentine pozitia mediana pentru 5 sec. sau mai mult 2
Mentine pozitia mediana mai putin de 5 secunde 1
Capul cade in lateral, nu incearca sa revina pe median. 0
5
Adductorii soldului 		Decubit
dorsal, fara scutec 		Coapsele flectate si
adduse. Picioarele departate la nivelul soldurilor, coapsele paralele, genunchii usor departati. 		Mentine genunchii desprinsi de pe suprafata patului > 5 sec sau ridica 4 Stg.
Dr. 		Partea cea mai
buna:
Stare:
picioarele de pe suprafata.
Mentine genunchii desprinsi de pe suprafata patului intre 1-5 sec. 2
Nicio incercare de a mentine genunchii desprinsi de pe suprafata 0
6
Rotirea: provocata de la picioare * 		Decubit dorsal (bratele lateral), mentineti partea testata deasupra, rotiti dinspre partea testata. 1. Apucati partea inferioara a coapsei
copilului, flectati soldul si genunchiul si adduceti peste linia mediana, aducand pelvisul vertical, mentineti tractiunea si opriti-va in aceasta pozitie.
2. Daca copilul se rostogoleste, aplicati tractiune pe diagonala
la 45° si opriti-va pentru a permite
copilului sa incerce sa deroteze corpul. 		Cand este aplicata tractiunea la sfarsitul manevrei, se roteste pe burta cu redresarea laterala a capului. 4 La Stg.
La Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Se roteste lateral pana pe burta fara redresarea laterala a capului, eliberand bratul incarcat de greutate pentru a finalize rostogolirea. 3
Pelvisul, trunchiul si bratul se ridica de pe suprafata, capul se roteste spre lateral, bratul vine in fata corpulu 2
Pelvisul, trunchiul si bratul se ridica de pe suprafata, capul se intoarce lateral. Bratul ramane in spatele trunchiului 1
Pelvisul este ridicat pasiv de pe suprafata de sprijin 0
7
Rotirea: provocata de la brate * 		Decubit dorsal (bratele lateral), mentineti partea testata deasupra, rotiti dinspre partea testata. 1. Tineti copilul de cot, miscati-l spre
umarul opus, mentineti tractiunea asupra membrului si opriti-va cu umerii vertical, permiteti copilului sa deroteze.
2. Daca pelvisul ajunge la vertical, continuati sa aplicati
tractiune. 		Se roteste pe burta cu redresarea laterala a capului. 4 La Stg.
La Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Se roteste lateral pana pe burta fara redresarea laterala a capului; trebuie sa elibereze complet bratul incarcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea. 3
Se roteste spre lateral, piciorul vine in adductie, aducand pelvisul vertical. 2
Capul se intoarce spre lateral, umarul si trunchiul se ridica de pe suprafata de sprijin. 1
Capul se intoarce spre lateral; corpul ramane moale sau umarul se ridica
pasiv. 		0
Punct Pozitie Procedura de testare Raspuns evaluat Scor
8
Flexia umarului si a cotului si abductia orizontala. 		Decubit lateral, bratul de sus sprijinit pe corp, extensie umar si flexie cot de 30° (fixati bratul de jos daca e necesar) Prezentati rapid o jucarie la lungimea bratului in dreptul umarului (se aplica stimularea si se observa miscarea spontana) Ridica mana de pe suprafata cu miscarea antigravitationala a bratului 4 Stg.
Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Capabil sa flecteze umarul la 45°, fara miscare antigravitationala a bratului. 3
Flexeaza cotul dupa ce bratul cade de pe corp. 2
Capabil sa ridice bratul de pe corp. 1
Nicio incercare 0
9
Flexia umarului si a cotului 		Sezand in poala sau pe o suprafata, cu sprijin la cap si trunchi (20° reclinatie) Oferiti stimulul pe linie mediana si la nivelul umarului, la lungimea bratului (se aplica stimularea si se observa miscarea spontana) Abduce sau flexeaza umarul la 60° 4 Stg.
Dr. 		Partea cea mai buna:
Stare:
Abduce sau flexeaza umarul la 30° 3
Orice flexie sau abducte a umarului 2
Flexeaza doar cotul 1
Nici o incercare de a ridica bratul 0
10
Extensia genunchiului 		Sezand in poala sau la marginea suprafetei, cu sprijin la cap
si trunchi (20° reclinatie), coapsele paralele cu solul 		Gadilati suprafata plantara a piciorului sau ciupiti usor degetul mare Extinde genunchiul > 45° 4 Stg.
Dr
Extinde genunchiul intre 15°- 45° 2
Orice extensie vizibila a genunchiului 1
Nici o extensie vizibila a genunchiului 0
11
Flexia soldului si dorsiflexia piciorului 		Tineti copilul sprij de corpul dvs cu picioarele libere, cu fata spre exterior.
Sustineti copilul la niv abdomen, cu capul asezat intre bratul dvs si torace 		Strangeti piciorul sau ciupiti usor degetul mare Flexia soldului sau genunchiului > 30° 4 Stg.
Dr
Orice flexie de sold sau genunchi 3
Doar dorsiflexia gleznei 2
Nicio miscare active a soldului, genunchiului sau gleznei 0
12
Controlul capului * 		Sezand cu sprijin la umeri si trunchiul drept Puneti copilul in sezand rotund cu capul drept si support dat la nivelul umerilor (in fata si in spate) (puteti amana scorul 1 si 4 pana la finalul testului) Ridica capul vertical din flexie si il intoarce stg-dr 4
Mentine capul drept ;> 15 sec (oscilatii cap=scor 2) 3
Mentine capul pe median > 5 sec cu capul inclinat pana la 30° in flexie sau extensie 2
Ridica sau roteste capul activ, din flexie, de 2 ori in 15 sec (nu luati in considerare daca miscarea se face o data cu respiratia) 1
Niciun raspuns, capul atarna. 0
13
Flexia cotului. Eval cu item 14 		Decubit dorsal Raspunsul la tractiune: trageti copilul in sezand cu extensia bratelor la un unghi de 45°, pana in punctul in care capul aproape se ridica de pe suprafata Flexeaza cotul 4 Stg.
Dr
Contractie vizibila a bicepsului, fara flexia cotului 2
Nici o contractie vizibila 0
14
Flexia gatului. Evaluati cu item 13 		Decubit dorsal Raspunsul la tractiune: tineti in pozitie mediana articulatia pumnului, la nivel proximal, umarul la 45°, pana in punctul in care capul aproape se ridica de pe suprafata Ridica capul de pe pat 4
Contractia vizibila a muschiului SCM 2
Nicio contractie musculara 0
15
Extensia capului/ gatului (Landau) 		Suspensie ventrala: cu fata in jos, tinut cu o mana la nivelul abdomenului superior Stimulati de-a lungul coloanei vertebrale, de la gat pana la sacru. Cand axul coronal al capului e paralel cu suprafata patului = 0° Extinde capul in plan orizontal sau deasupra 4
Extinde capul partial, dar nu in plan orizontal 2
Nu face extensia capului 0
(orizontal)
16
Incurbarea spinal (Galant) 		Suspensie ventrala: cu fata in jos, tinut cu o mana la nivelul abdomenului superior Stimulati paravertebralii toracolombari pe dreapta si apoi pe stanga sau gadilati abdomenul sau piciorul sau inclinati copilul cu includerea reflexului Galant.
Pentru copii de peste 10 kg genunchii si capul pot fi atinse. 		Misca pelvisul catre partea stimulata 4 Stg.
Dr
Contractii musculare paravertebrale vizibile 2
Nici un raspuns 0
Scor total, cel mai bun scor inregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte):

   * Adaptat dupa Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al. 2001. 

    Contracturi 
    Stg. ☐ Dr ☐ Flexia genunchiului 
    Stg. ☐ Dr. ☐ Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde < 20 de grade) 
    Stg. ☐ Dr. ☐ Miscarea de adductie a soldului Stg. ☐ Dr. ☐ Contractura BIT 
    (Notati daca piciorul nu se poate roti si adduce pentru a atinge suprafata in pozitie de decubit dorsal) 
    Stg. ☐ Dr. ☐ Elongarea umarului 
    Stg. ☐ Dr. ☐ Flexia cotului 
    Stg. ☐ Dr. ☐ Rotatia gatului 
    Stg. ☐ Dr. ☐ Flexia laterala a gatului 
    ☐ Plagiocefalie ☐ Curbatura fixa a coloanei vertebrale 
    Evaluarea starii comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd ed.,1984): 
    Starea 1 Somn profund 
    Starea 2 Somn usor 
    Starea 3 Somnoros sau semi-adormit 
    Starea 4 Alert, cu privirea vie 
    Starea 5 Ochii deschisi, activ 
    Starea 6 Plans 

HAMMERSMITH INFANT NEUROLOGICAL EXAMINATION
(HINE) - SECŢIUNEA 2 - ETAPELE MOTORII 



 

Scor total: . . . . . . . . . ./26 

SCALA HAMMERSMITH EXTINSA (HFMSE) 

    Nume: 
    Data nasterii: 
    Data evaluarii: 
    Timpul pt completarea testului: 
    Data chirurgiei spinale: 
    Evaluator: 
    Incercuiti cel mai mare nivel de mobilitate independenta 
    LDC = limitat de contracture 
    Nici unul - Se roteste - Se taraste pe fese - Se taraste/Merge in patru labe - Merge cu carje/ cadru/ cadru cu roti - Merge cu OGGP/OGP - Merge independent 
    Comentariu: . . . . . . . . . . 


Test Instructiuni 2 1 0 L D C S
= 		Comentarii S= scor
1. Pozitia sezanda pe suport/ scaun. Poate fi la marginea suportului sau pe suport/pode a. Notati cel mai bun rezultat a. Poţi sta în şezut pe masa de tratament/scaun, fără să te sprijini pe mâini, până număr la 3? (Fără sprijin la spate/labele picioarelor +/- sprijin) Poate sta în şezut fără a se sprijini pe mâini 3 secunde sau peste Are nevoie să se sprijine pe o mână pentru a-şi menţine echilibrul timp de 3 secunde Are nevoie să se sprijine pe ambele mâini pentru a-şi menţine echilibrul Nu poate sta în şezut


Încercuiţi postura predominantă a coloanei vertebrale şi cea a picioarelor
2. Poziţie şezândă cu picioarele întinse Picioarele întinse = genunchii pot fi flexaţi, rotulele îndreptate în sus, gleznele departate la < 10 cm între ele Poţi sta în şezut pe podea/masa de tratament, fără să te sprijini pe mâini, cu picioarele drepte, până număr la 3? Poate să şadă pe podea/masa de tratament cu picioarele drepte fără a se sprijini pe mâini timp de 3 secunde Poate să şadă pe podea/masa de tratament cu picioarele drepte sprijinindu-se într-o mână timp de 3 secunde Poate să şadă cu picioarele întinse sprijinindu-se pe ambele mâini timp de 3 secunde Sau nu poate să şadă cu picioarele intinse
3. O mână pe cap în poziţie şezândă Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor Poţi duce o mână pe cap fără să îţi îndoi gâtul ? Poate să ducă o mână pe cap. Capul şi trunchiul rămân stabile Poate duce mâna pe cap doar dacă îşi flexează capul Nu-şi poate duce mâna la cap nici dacă foloseste mişcări ale capul şi trunchiului Dr / Stg
4. Două mâini pe cap în poziţie şezândă Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor Poţi duce ambele mâini pe cap în acelaşi timp fără să-ţi îndoi gâtul ? Poate pune ambele mâini pe cap, braţele nu ating părţile laterale. Capul şi trunchiul rămân stabile Poate pune mâinile pe cap, dar numai prin flexie a capului sau prin înclinare laterală sau prin mişcarea de catarare a mâinilor în sus sau prin punerea lor pe rând Nu poate pune ambele mâini pe cap
5. Rotire din decubit dorsal în decubit lateral Te poţi roti pe o parte în ambele direcţii? Încearcă să nu- ţi foloseşti mâinile Poate să facă o jumătate de rotire din decubit dorsal în ambele părţi Poate să facă o jumătate de rotire doar în partea dreaptă sau în cea stângă Nu poate să facă o jumătate de rotire în nicio parte Umerii perpendiculari pe podea. Trunchiul şi şoldurile aliniate la corp
6. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre dreapta Te poţi roti de pe burtă pe spate în ambele direcţii? Se intoarce în poziţie de decubit dorsal cu braţele libere spre dreapta Se intoarce în poziţie de decubit dorsal folosindu-şi braţele pentru a se împinge/trage Nu se poate intoarce în decubit dorsal
7. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre stânga Se intoarce în poziţie de decubit dorsal cu braţele libere spre stânga Se intoarce în decubit dorsal folosindu-şi braţele pentru a se împinge/ trage Nu se poate intoarce în decubit dorsal
8. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre dreapta Te poţi roti de pe spate pe faţă în ambele direcţii? Se intoarce în poziţie de decubit ventral cu braţele libere spre dreapta Se intoarce în poziţie de decubit ventral impingand/ tragandu-se în braţe Nu se poate intoarce în decubit ventral
9. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre stânga Se intoarce în poziţie de decubit ventral cu braţele libere spre stânga Se intoarce în poziţie de decubit ventral impingand/ tragandu-se în braţe Nu se poate intoarce în decubit ventral
10. Din poziţie şezândă în poziţie întinsă Te poţi întinde în mod controlat din poziţie şezândă? Se poate întinde in culcat în mod controlat, prin lateral sau folosindu-se de haine Se poate întinde prin cădere în faţă şi rotire către lateral Nu poate sau cade
11. Sprijinire pe antebraţe Te poţi sprijini pe antebraţe şi să rămâi aşa până număr la 3? Poate să se sprijine pe coate, cu capul ridicat, timp de 3 secunde Menţine poziţia când este aşezat, timp de 3 secunde Nu poate
12. Ridicarea capului din decubit ventral Îţi poţi ridica capul, ţinând braţele în lateral, până număr la 3? Poate să-şi ridice capul în decubit ventral, cu braţele jos pe langa corp, timp de 3 secunde Îşi ridică capul cu braţele poziţionate înainte, timp de 3 secunde Nu poate
13. Sprijinire pe braţele întinse Te poţi sprijini cu braţele întinse până număr la 3? Poate să sprijine pe braţele întinse, cu capul ridicat, timp de 3 secunde Poate să sprijine pe braţele întinse, dacă este poziţionat, timp de 3 secunde Nu poate
14. De la poziţia întinsă în poziţia şezândă Poţi trece din poziţia întinsă în poziţia şezândă fără să te răsuceşti pe burtă? Poate, cu redresare prin lateral Se întoarce în decubit ventral sau către podea Nu poate
15. Statul în patru labe Te poţi aşeza pe mâini şi genunchi cu capul sus şi să stai aşa până număr la 3? Poate sta în patru labe - capul sus timp de 3 secunde Menţine poziţia când este aşezat, timp de 3 secunde Nu poate
16. Deplasare în patru labe Te poţi deplasa în faţă în patru labe? Poate să se deplaseze în patru labe în faţă - mişcă toate cele patru membre de două sau mai multe ori Mişcă toate cele patru membre o singură dată Nu poate
17. Ridicarea capului din decubit dorsal Îţi poţi ridica capul şi să te uiţi la degetele de la picioare cu braţele încrucişate până număr la 3? În decubit dorsal, capul trebuie să se ridice pe linia mediană. Bărbia se deplasează către piept. Menţine poziţia timp de 3 secunde Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului. Menţine poziţia timp de 3 secunde Nu poate
18. Poziţia în picioare cu sprijin Poţi sta în picioare sprijinindu-te cu o mână până număr la 3? Poate sta în picioare sprijinindu- se cu o mână timp de 3 secunde Poate sta în picioare cu sprijin minim la nivelul trunchiului (nu al şoldului) timp de 3 secunde Poate sta sprijinindu-se pe mână, având nevoie şi de sprijin suplimentar la nivel genunchiului/ şoldului, timp de 3 secunde Sau nu poate
19. Poziţia în picioare fără sprijin Poţi sta în picioare fără a te sprijini de nimic până număr la 3? Poate sta în picioare în mod independent peste 3 secunde Stă în picioare în mod independent timp de 3 secunde Stă în picioare doar scurt timp (mai puţin de 3 secunde) Sau nu poate
20. Păşire Poţi merge fără niciun ajutor sau aparat de susţinere? Arată-mi! Poate face peste 4 paşi fără ajutor Poate face 2- 4 paşi fără ajutor Nu poate
21. Flexia şoldului drept în decubit dorsal Îţi poţi aduce genunchiul drept la piept? Se obţine flexia completă a şoldului Iniţiază flexia şoldului drept şi a genunchiului (peste 10% din rangul de mişcare disponibil) Nu poate
22. Flexia şoldului stâng în decubit dorsal Îţi poţi aduce genunchiul stâng la piept? Se obţine flexia completă a şoldului Iniţiază flexia şoldului stâng şi a genunchiului (peste 10% din rangul de mişcare disponibil) Nu poate
23. Din poziţie inalta pe genunchi, în poziţia de stat pe genunchiul drept Îţi poţi ridica genunchiul stâng astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ţi folosi braţele, şi să rămâi aşa până număr la 10? Utilizează braţele pentru tranziţie, braţele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde Mentine standul pe un genunchi, sprijinindu-se pe un braţ timp de 10 secunde Nu poate
24. Din poziţie inalta pe genunchi, în poziţia de stat pe genunchiul stâng Îţi poţi ridica genunchiul drept astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ţi folosi braţele, şi să rămâi aşa până număr la 10? Utilizează braţele pentru tranziţie, braţele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde Mentine standul pe un genunchi sprijinindu-se pe un braţ timp de 10 secunde Nu poate
25. Din poziţie inalta pe genunchi, în poziţia în picioare, pornind cu piciorul stâng Te poţi ridica în picioare din această poziţie, pornind cu piciorul stâng, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstraţie Poate, fara ajutorul braţelor Poate transfera greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în braţe) Nu poate
26. Din poziţie inalta pe genunchi în poziţia în picioare, pornind cu piciorul drept Te poţi ridica în picioare din această poziţie, pornind cu piciorul drept, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstraţie Poate, fara ajutorul braţelor Poate îndepărta greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în braţe) Nu poate
27. Din poziţia în picioare în poziţia şezândă Te poţi aşeza pe podea, în mod controlat? Încearcă să nu- ţi foloseşti braţele! Poate să se aşeze fără a folosi braţele şi fără a se prăbuşi Se aşază pe podea dar îşi foloseşte braţele sau se prăbuşeşte Nu poate
28. Ghemuire Te poti ghemui? Imaginează-ţi că te aşezi pe un scaun foarte jos Efectuează ghemuirea fara ajutorul bratelor (flexează şoldurile şi genunchii la cel puţin 90°) Iniţiază ghemuirea (peste 10%), foloseste sprijinul pe braţe Nu poate iniţia
29. Salt în faţă 30 cm Poţi sări cât mai mult, cu ambele picioare, de la această linie până la cealaltă? Sare cel puţin 30 cm, cu ambele picioare simultan Sare între 5 şi 27,5 cm, cu ambele picioare simultan Nu poate sări cu ambele picioare simultan.
30. Urcarea treptelor folosind balustrada Poţi urca pe trepte? Te poţi folosi de o balustrada Urcă 4 trepte folosind balustrada şi păşind alternativ Urcă 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păşi Nu poate urca 2 trepte folosind o balustradă
31. Coborârea treptelor folosind balustrada Poţi coborî pe trepte? Te poţi folosi de o balustrada Coboară 4 trepte folosind balustrada şi păşind alternativ Coboară 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păşi Nu poate coborî 2 trepte folosind o balustradă
32. Urcarea treptelor fără a folosi balustrada Poţi urca pe trepte? Încearcă să nu te foloseşti de balustrada Urcă 4 trepte cu braţele libere şi păşind alternativ Urcă 2-4 trepte, cu braţele libere, în orice mod de a păşi Nu poate urca 2 trepte cu braţele libere
33. Coborârea treptelor fără a folosi balustrada Poţi coborî pe trepte? Încearcă să nu te foloseşti de balustrada Coboară 4 trepte cu braţele libere şi păşind alternativ Coboară 2-4 trepte, cu braţele libere, în orice mod de a păşi Nu poate coborî 2 trepte cu braţele libere
SCOR Rezultate de 2 = Rezultate de 1 = Rezultate de 0 = TOTAL = / 66

TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT) 


Subiect: Data testului (zz/ll/aa): _ _ / _ _ / _ _
Evaluator:


Lista de verificare pre-test: Da Nu Nu se aplica
1. Pacientul poarta incaltaminte adecvata? ☐ ☐
2. Pacientul nu poarta nicio orteza deasupra gleznei? ☐ ☐
3. Subiectul s-a odihnit timp de10 minute ? ☐ ☐
4. KT a demonstrat mersul? ☐ ☐
5. Asistentul,,urmaritor" este considerat competent de catre KT? ☐ ☐
6. A fost oferita oportunitatea de a merge la baie? ☐ ☐
Raspunsurile 1- 6 trebuie sa fie da pentru a continua cu 6MWT ☐ ☐
Care este locatia testului? Locatie =
Este aceeasi locatie ca la testele anterioare? ☐ ☐ ☐
Care este suprafata podelei? Suprafata podelei =
Pacientul poarta talonete adaugate in pantofi? Descrieti ☐ ☐
Tipul insertiei =
Aceasta este o repetare a testului pentru ca primul test a fost nevalid? ☐ ☐


Nr Distanta (M) Timpul (m:ss) Nr Distanta (M) Timpul (m:ss) DETALII DESPRE CADERE
Timpul caderii (m:ss) Timpul revenirii (m:ss)
0 0 0:00 20 500 _: _ _ Caderea A _: _ _ _: _ _
1 25 _: _ _ 21 525 _: _ _ Caderea B _: _ _ _: _ _
2 50 _: _ _ 22 550 _: _ _ Caderea C _: _ _ _: _ _
3 75 _: _ _ 23 575 _: _ _ Caderea D _: _ _ _: _ _
4 100 _: _ _ 24 600 _: _ _ Pacientul a cazut in timpul testului? Daca da, va rog sa furnizati detalii in tabelul de mai sus. ☐ Da ☐ Nu
5 125 _: _ _ 25 625 _: _ _
6 150 _: _ _ 26 650 _: _ _
7 175 _: _ _ 27 675 _: _ _
8 200 _: _ _ 28 700 _: _ _ NOTITE:
9 225 _: _ _ 29 725 _: _ _
10 250 _: _ _ 30 750 _: _ _
11 275 _: _ _ 31 775 _: _ _
12 300 _: _ _ 32 800 _: _ _
13 325 _: _ _ 33 825 _: _ _
14 350 _: _ _ 34 850 _: _ _
15 375 _: _ _ 35 875 _: _ _
16 400 _: _ _ 36 900 _: _ _
17 425 _: _ _ FIN _ _ _ _: _ _
18 450 _: _ _
19 475 _: _ _

MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS (RULM) 


Data evaluarii: ☐☐/☐☐/☐☐☐☐
Z Z L L A A A A
Bratul preferat: ☐ Drept ☐ Stang ☐ Ambidextru
Contractura cot drept: ☐ Da ☐ Nu
Contractura cot stang: ☐ Da ☐ Nu
Salbutamol: ☐ Da ☐ Nu
Chirurgie spinala: ☐ Da ☐ Nu
Partea testata: ☐ Dreapta ☐ Stanga 		Ora inceperii (HH:MM): . . . . . . . . . .: . . . . . . . . . .
format 24 ore
Numele pacientului:
. . . . . . . . . .
Numele evaluatorului:
. . . . . . . . . .
Semnatura evaluatorului:
Comentarii:
. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . .

EK 2 18/12/08 


Scala Clasificării Egen Versiunea a 2-a
Steffensen 2008
Nume:
Data evaluării:
Evaluator.
NOTA: "Notaţi cele mai bune rezultate pe care le-aţi avut in ultimele 2 săptămâni, mai ales dacă există variaţii între "zilele bune" si "zilele rele".
(vă rog să încercuit)
1 Abilitatatea de a utiliza scaunul cu rotile Cum vă declasaţi în interior si în exterior? N/A
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m < minut 0
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m > minut 1
Incapabil de a utiliza un scaun manual cu rotile, necesita scaun cu rotile electric 2
Utilizează scaun cu rotile electric, dar ocazional are dificultăţi în menţinerea direcţiei 3
2 Abilitatea de a se transfera din scaunul cu rotile. Cum vă transferaţi din scaunul dvs. cu rotile în pat? N/A
Capabil să se transfere din scaunul cu rotile fără ajutor 0
Capabil să se transfere independent din scaunul cu rotile, necesitând ustensile ajutătoare (hoist, easy glide) 1
Necesită asistentă pentru transfer cu sau fără ustensile ajutătoare (hoist, easy glide) 2
Necesită suportul capului atunci când este ridicat si transferat din scaunul cu robie 3
3 Abilitatea de a sta in picioare Stati uneori în picioare? Cum faceţi asta? N/A
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor, ca atunci când utilizează bretele 0
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor si coapselor, ca atunci când utilizează ustensile ajutătoare 1
Capabil să stea în picioare cu suport al întregului corp 2
Incapabil de a sta în picioare 3
4 Abilitatea de a-si menţine echilibrul în scaunul cu rotile. Vă puteti apleca în fata si în lateral si să reveniţi în poziţie verticală? N/A
Capabil să se împingă în poziţie verticală din flexie anterioară completă prin împingerea în sus cu mâinile 0
Capabil să mişte partea superioară a corpului ≥ 30° în toate direcţiile din poziţia verticală, dar nu se poate împinge vertical, ca in descrierea de mai sus 1
Capabil să mişte partea superioară a corpului ≤ 30° dintr-o parte in cealaltă 2
Incapabil de a schimba poziţia părţii superioare a corpului, nu poate sta fără suport total al trunchiului si capului 3
5 Abilitatea de a mişca braţele. Puteti mişca degetele, mâinile si braţele împotriva gravitaţiei? N/A
Capabil să ridice braţele deasupra capului cu sau fără mişcări compensatorii 0
Incapabil să ridice braţele deasupra capului, dar capabil să ridice antebraţele împotriva gravitaţiei, de ex. mâinile la gură cu/fără suport al coatelor 1
Incapabil să ridice antebraţele împotriva gravitaţiei, dar capabil să îşi folosească mâinile împotriva gravitaţiei atunci când antebraţele sunt susţinute 2
Incapabil să utilizeze mâinile împotriva gravitaţiei dar capabil să îşi utilizeze degetele 3
6 Abilitatea de a-şi utiliza mâinile si braţele pentru a mânca. Puteti descrie cum mâncaţi? N/A
Capabil să bea si să mănânce fără suport al coatelor 0
Mănâncă si bea cu suport al coatelor 1
Mănâncă si bea cu suport al coatelor cu ajutorul suplimentar al mâinii opuse si/sau al ustensilelor ajutătoare 2
Trebuie hrănit 3
7 Abilitatea de a se întoarce în pat Cum vă întoarceţi în pat pe parcursul nopţii? N/A
Capabil să se întoarcă în pat cu aşternuturi D
Are nevoie de ajutor să se întoarcă în pat sau se poate întoarce în anumite direcţii 1
Incapabil să se întoarcă în pat Trebuie întors de 0 - 3 ori pe parcursul nopţii 2
Incapabil să se întoarcă în pat Trebuie întors de ≥ 4 ori pe parcursul nopţii 3
S Abilitatea de a tuşi. Cum tusiti atunci când trebuie să o faceţi? N/A
Poate tuşi eficient 0
Are dificultăţi în a tuşi si uneori necesită ajutor suplimentar manual. Capabil să îşi cureţe gâtul 1
Necesită mereu ajutor când trebuie să tuşească. Este posibil să tuşească în anumite poziţii si cu ajutor suplimentar manual, ustensile ajutătoare (air-stacking) etc 2
Incapabil să tuşească. Necesită aspiraţie şi/sau tehnici de hiperventilaţie sau respiraţie intermitentă cu presiune pozitivă (IPPB) pentru a putea menţine căile aeriene libere 3
9 Abilitatea de a vorbi. Puteti vorbi în asa fel încât ceea ce spuneţi să fie înţeles dacă stati în punctul cel mai îndepărtat al unei camere mari? N/A
Discurs puternic. Capabil să cânte sau să vorbească tare 0
Vorbeşte normal, dar nu poate ridica tonul 1
Vorbeşte cu ton scăzut si necesită o respiraţie după 3 - 5 cuvinte 2
Vorbirea este greu de înţeles de către cei care nu fac parte dintre rudele apropiate 3
10 Stare de bine fizică. Aceasta se referă doar la insuficienta respiratorie (vezi manualul). Utilizează categoriile ca întrebări. N.A
Nu se plânge, se simte bine 0
Oboseşte uşor. Are dificultăţi în a se odihni într-un scaun sau în pat 1
A pierdut în greutate, si-a pierdut pofta de mâncare, îi este frică să adoarmă noaptea, doarme prost 2
La cele de la scorul 2 se adaugă simptome adiţionale: schimbări în starea de spirit, dureri abdominale, palpitaţii, transpiraţii 3
11 Fatigabilitate pe parcursul zilei . Trebuie să vă organizaţi ziua sau să vă odihniţi pentru a evita să deveniţi prea obosiţi? N/A
Nu devine obosit pe parcursul zilei. 0
Necesită limitarea activităţii pentru a evita să devină prea obosit 1
Necesită limitarea activităţii şi o perioadă de pauză pentru a evita să devină prea obosit 2
Devine obosit pe parcursul zilei chiar daca se odihneşte si îşi limitează activitatea 3
12 Controlul capului. De cât suport al capului aveţi nevoie în scaunul dvs. cu rotile? N/A
Nu necesită suport al capului 0
Necesită suport al capului atunci când urcă sau coboară o pantă (o rampă standard de 15°) 1
Necesită suport al capului atunci când conduce scaunul cu rotile 2
Atunci când stă nemişcat într-un scaun cu rotile necesită suport al capului 3
13 Abilitatea de a controla o maneta (joystick). Ce tip de manetă folosiţi pentru a controla scaunul? N/A
Foloseşte o manetă clasică, fără adaptări speciale 0
Foloseşte o manetă adaptată sau are scaunul modificat ca să poată folosi maneta 1
Foloseşte alte metode pentru direcţionarea scaunului decât maneta, cum ar fi sisteme de suflat/aspirat sau conducerea prin scanare 2
Nu poate folosi scaunul cu rotile, are nevoie de alta persoană pentru manevrarea lui 3
14 Consistenta mâncării. Este nevoie de modificarea mâncării în orice fel pentru a o putea consuma? N/A
Poate consuma mâncăruri cu orice consistentă 0
Mănâncă feliat sau bucăţele mici de mâncare sau evită mâncarea tare sau gumoasă 1
Mănâncă doar mâncarea făcută piure sau tocată 2
Principala metodă de hrănire este cu ajutorul unui pai 3
15 Mâncatul (cu sau fără asistentă). Cât durează să mănânce o masă întreagă? N/A
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalţi participanţi la masă 0
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalţi doar dacă este încurajat sau are nevoie de timp adiţional (aproximativ 10 min) 1
Poate mânca o masă întreagă dar necesită substanţial mai mult timp faţă de ceilalţi care consuma aceeaşi masă (15 min sau mai mult) 2
Nu poate mânca o masă întreagă nici dacă i se oferă timp adiţional sau asistenţă 3
16 Înghiţire. Aveţi vreodată probleme la înghiţit ? N/A
Nu are niciodată probleme când înghite şi nu se îneacă niciodată cu mâncare sau cu apă 0
Poate avea ocazional (mai rar de o dată pe lună) probleme la înghiţirea anumitor alimente sau se îneacă ocazional 1
Are regulat probleme la consumul mâncării sau al băuturii sau se îneacă cu mâncare sau băutură (mai frecvent decât o dată pe lună) 2
Are probleme la înghiţirea salivei sau a secreţiilor 3
17 Folosirea mâinii. Pe care dintre aceste activităţi le puteţi face? N/A
Poate desface capacul unei sticle de apă sau a unui suc, desfăcând sigiliul 0
Poate scrie două rânduri sau să folosească tastatura calculatorului 1
Se poate semna sau poate trimite un mesaj text sau poate folosi telecomanda 2
Nu poate folosi mâinile 3
SCOR TOTAL / 51
Comentarii. Motive pentru care întrebările de mai sus nu s-au putut aplica. (N/A)
Intervenţie chirurgicală (rugăm menţionarea datei şi tipului operaţiei)
Data începerii folosirii ventilaţiei asistate şi tipul
Înălţime.
Greutate.
FVC (capacitatea vitală forţată)
FVC%
scorul Brooke

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 221, cod (N001F): DCI MEMANTINUM 

   I. Stadializarea afecţiunii 
   a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): 
   - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; 
   - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; 
   - forme severe - scor la MMSE ≤ 10. 
   b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. 
   c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă/nu poate fi tolerat/sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singură sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca şi în cazul bolii Alzheimer 
   II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) 
   - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson 
   - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: 
   • scor ≤ 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) 
   • scor ≤ 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg 
   III. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
    Medicaţie specifică substratului lezional 
    Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. 
    Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică 
    Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică 
   IV. Monitorizarea tratamentului 
    Starea clinică-MMSE 
    Evaluarea stării somatice 
    Criterii de excludere 
   - lipsa efectului terapeutic la preparat 
   - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) 
   - noncomplianţă terapeutică 
   - comorbiditatea somatică 
    Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. 
    Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. 
   NOTĂ:  
    Fiind un preparat cu un mod diferit de acţiune, Memantinum se poate prescrie şi în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum. 

   V. Reluarea tratamentului 
    Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). 
   VI. Prescriptori: 
    Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durată recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 222, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUM 

   I. Indicaţie şi definiţia afecţiunii 
    Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, adolescenţi şi adulţi, ca parte a unui tratament complex. 
    Tulburările cu deficit de atenţie şi/sau hiperactivitate sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viaţă, frecvenţă mai mare la sexul masculin şi evoluţie îndelungată pe tot parcursul perioadei şcolare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistenţa unui comportament hiperactiv, impulsiv şi slab modulat, asociat cu deficit de captare şi menţinere a atenţiei în legătură cu activităţile obişnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcţionării globale. 
   II. Stadializarea afecţiunii 
    Debut înainte de vârsta de 5 ani. 
    Evoluţie stabilă pe parcursul copilăriei şi adolescenţei. 
    Prezenţă la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienţii diagnosticaţi în copilărie cu această afecţiune. 
   III. Criterii de includere 
   1. Copii peste 6 ani şi adolescenţi: istoric, evaluare clinică şi întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul de evaluare este prezenţa constantă a activităţii excesive în raport cu un context dat şi comparativ cu alţi copii de vârstă şi dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preşcolari impune precauţie în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienţi. 
   2. Adulţi până la 65 ani: istoric confirmat din copilărie şi adolescenţă (documente medicale, scale de evaluare sau rapoarte familiale) şi întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul de evaluare este prezenţa simptomelor specifice până la vârsta adultă şi afectarea semnificativă a funcţionării globale în cel puţin două sfere ale vieţii. În absenţa sau insuficienţa informaţiilor anamnestice, diagnosticul de ADHD şi iniţierea tratamentului nu se pot baza doar pe existenţa unuia sau mai multor simptome specifice. În această situaţie, precum şi în cazul reapariţiei simptomelor specifice după un timp de absenţă, se impune atenţie deosebită la diagnosticul diferenţial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare (tulburări de comportament şi emoţionale cu debut frecvent în copilărie şi adolescenţă, tulburări ale dezvoltării psihologice, tulburări de personalitate, tulburări anxioase şi afective, tulburări organice, abuz de substanţe). 
   IV. Tratament 
   1. Dozare 
   b. La copii şi adolescenţi cu greutate mai mică de 70 kg: 
   - Doză de iniţiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile 
   - Doză de întreţinere recomandată: 1 mg/kgc/zi 
   - Doză maximă: 1,2 mg/kg/zi 
   c. La adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg şi adulţi: 
   - Doză de iniţiere: 40 mg/zi timp de 7 zile 
   - Doză de întreţinere recomandată: 80 mg/zi 
   - Doză maximă: 100 mg/zi 
   2. Durată 
   a. La copii şi adolescenţi: 3 - 24 luni 
   b. La adulţi: 6 - 12 luni 
    În unele situaţii, durata tratamentului poate creşte în funcţie de persistenţa simptomatologiei şi gradul de afectare a funcţionării globale, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu. 
   V. Evaluare iniţială 
    Examen cardiologic (antecedente personale şi familiale, tensiune arterială, puls, ECG). 
   VI. Monitorizare 
   a. La copii şi adolescenţi: 
    Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, şi a informaţiilor primite de la părinţi şi supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. 
    Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică şi psihică, statusul cardiac şi neurologic, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase. 
   b. La adulţi: 
    Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric şi a scalelor de evaluare, după caz. 
    Se vor evalua statusul cardiac, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase. 
   VII. Criterii de excludere 
   - Intoleranţă (hipersensibilitate, reacţii adverse) 
   - Absenţa sau insuficienţa răspunsului terapeutic 
   - Lipsa complianţei terapeutice 
   VIII. Prescriptori 
    Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi. 
    Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 223, cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUM 

   I. Definiţia afecţiunii 
    Tulburările hiperkinetice şi de deficit de atenţie sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viaţă, frecvenţă mai mare la sexul masculin şi evoluţie îndelungată pe tot parcursul perioadei şcolare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistenţa unui comportament hiperactiv, impulsiv şi slab modulat, asociat cu deficit de captare şi menţinere a atenţiei în legătură cu activităţile obişnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcţionării globale. 
   II. Stadializarea afecţiunii 
    Debut înainte de vârsta de 5 ani. 
    Evoluţie stabilă pe parcursul copilăriei şi adolescenţei. 
    Prezenţă la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienţii diagnosticaţi în copilărie cu această afecţiune. 
   III. Criterii de includere 
   1. Copii peste 6 ani şi adolescenţi: istoric, evaluare clinică şi întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie. Standardul de evaluare este prezenţa constantă a activităţii excesive în raport cu un context dat şi comparativ cu alţi copii de vârstă şi dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preşcolari impune precauţie în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienţi. 
   2. Adulţi: persistenţa simptomatologiei din copilărie şi existenţa beneficiului terapeutic clar în antecedente. Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu methylfenidatum la adulţi sau vârstnici. Reapariţia simptomelor specifice după un timp de absenţă impune atenţie la diagnosticul diferenţial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare. 
   IV. Tratament 
   1. Dozare 
   a. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Iniţierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. 
   b. Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Iniţierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creşterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică. 
   2. Durată 
    Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcţie de evoluţia simptomatologiei. De obicei este de 12 luni, după care se încearcă întreruperea tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcţie de evoluţia clinică. 
   V. Evaluare iniţială 
    Examen cardiologic (antecedente personale şi familiale, tensiune arterială, puls, ECG). 
   VI. Monitorizare 
    Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, şi a informaţiilor primite de la părinţi şi supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică şi psihică, statusul cardiac şi neurologic, greutatea şi eventualele interacţiuni medicamentoase. 
   VII. Criterii de excludere 
   - Intoleranţă (hipersensibilitate, reacţii adverse) 
   - Absenţa sau insuficienţa răspunsului terapeutic 
   - Lipsa complianţei terapeutice 
    Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetinum 
   VIII. Prescriptori 
    Medici din specialităţile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică şi psihiatrie adulţi. 
    Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 224, cod (N0026G): DCI ROTIGOTINUM 

   I. Indicaţii 
    Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor şi simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluţie şi în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant şi apar fluctuaţii ale efectului terapeutic (fluctuaţii apărute către sfârşitul intervalului dintre doze sau fluctuaţii de tip "on-off"). 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore şi va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit. 
    În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obişnuită sau dacă acesta se dezlipeşte, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective. 
    Dozaj 
    Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală. 
    Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu incipient: 
   - Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 8 mg/24 ore. 
   - La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament şi este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore. 
    Doza maximă este de 8 mg/24 ore. 
    Dozajul la pacienţii cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuaţii: 
   - Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va creşte în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăşi însă doza maximă de 16 mg/24 ore. 
   - La unii pacienţi poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienţilor, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament şi este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore. 
    Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulţi plasturi pentru obţinerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obţinută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h. 
   III. Prescriptori 
    Iniţierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 225, cod (N002F): DCI MILNACIPRANUM 

    Forme farmaceutice cu administrare orală 
   I. TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade depresive de diferite intensităţi despărţite de intervale libere, cu evoluţie cronică pe toată durata vieţii. 
   II. Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome psihotice, cu risc suicidar sau cu stupor şi intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă putând menţine simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate uşoară sau medie. Notăm comorbiditatea frecventă cu anxietatea pe de o parte şi comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai ales că debutul afecţiunii şi evoluţia acesteia se poate extinde la vârsta a treia. 
   III. Criteriile de includere sunt cele din ICD-10. 
   IV. Tratamentul episodului depresiv durează cel puţin 6 luni şi se individualizează în funcţie de episod, de intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularităţile pacientului şi comorbiditatea somatică existentă: 
   - Episodul depresiv uşor/mediu se tratează cu Milnacipramum doze: 50 - 100 mg/zi în monoterapie sau în asociaţie cu anxiolitice şi corectori ai somnului, asigurându-se şi o stabilizare afectivă cu lamotriginum sau acidum valproicum + săruri. 
   - Episodul depresiv sever implică risc suicidar, simptome psihotice sau stupor toate aceste variante implică tratament în spital cu supraveghere atentă. Tratamentul de obicei este în combinaţie: un antipsihotic atipic cu indicaţie în tratamentul depresiei şi Milnacipramum, putând fi asociat şi un timostabilizator care să prevină recăderea depresivă (lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri). 
   - Intervalul dintre episoade (tratamentul pe termen lung) se tratează fie cu un timostabilizator sau Milnacipramum în monoterapie, fie combinaţie timostabilizator şi Milnacipramum, fie timostabilizator şi Milnacipramum alături de un antipsihotic atipic dacă starea evolutivă o impune. 
   V. Monitorizarea tratamentului se face prin control lunar cu evaluarea simptomatologiei cu adaptarea dozelor în funcţie de necesităţi şi monitorizarea somatică (examen obiectiv, controlul ponderal, controlul TA, EKG, probe biochimice) în situaţiile de comorbiditate somatică. 
   VI. Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcţie de lipsa de răspuns terapeutic când se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum, Tianeptinum, Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse şi de complianţa terapeutică deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcţie de caracteristicile episodului, particularităţile pacientului şi comorbiditatea somatică asociată. 
   VII. Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere. 
    ALTE INDICAŢII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară, Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări psihotice, Depresia organică, Depresia din alcoolism. 
   VIII. Prescriptori: medicii psihiatri. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 226, cod (N003F): DCI OLANZAPINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
    Forma orală 
   a. Principale 
   • Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi episodul mixt (319, 320). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   • 314 - Tulburări delirante persistente 
   • 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 
   • 317 - Tulburare schizo-afectivă 
   • 320 - Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant) 
   • 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant) 
   • 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare) 
   • 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare) 
   • 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni terapeutice) 
   • 307, 309 - Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe) 
    Formă parenterală cu eliberare imediată 
   • Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320) 
    Formă parenterală cu eliberare prelungită 
   • Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral. 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300 - 600 mg/lună (forma injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalenţă recomandate. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. 
    La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual; Profil lipidic: iniţiere, la 3 luni şi apoi anual. 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică 
    Continuare: 
   • Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 
   • Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecţie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227, cod (N004F): DCI RISPERIDONUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungită 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
    Forme orale 
   a. Principale 
   • Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de vătămare în demenţa moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor şi alte tulburări de comportament şi emoţionale apărând, de obicei, în perioada copilăriei şi adolescenţei (354). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   • 314 - Tulburări delirante persistente 
   • 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 
   • 317 - Tulburare schizo-afectivă 
   • 318 - Alte tulburări psihotice neorganice 
   • 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant) 
   • 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare) 
   • 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare) 
   • 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt) 
   • 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt) 
   • 307, 309 - Tulburări mentale şi de comportament datorate consumului de substanţe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanţe) 
   • 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivităţii persistente la copii peste 5 ani şi adolescenţi - maxim 6 săptămâni) 
   • 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi autoagresivitate, crize de opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 5 ani şi adolescenţi) 
    Forma parenterală cu eliberare prelungită 
   a. Principale 
   • Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   • Tratamentul de întreţinere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320) 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Adulţi. Doza recomandată 4 - 8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25 - 37,5 mg/2 săptămâni, maxim 50 mg/2 săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită). 
   - Copii şi adolescenţi cu greutatea < 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,25 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile. 
   - Copii şi adolescenţi cu greutatea ≥ 50 kg. Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni. 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică 
    Continuare: 
   • Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 
   • Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 228, cod (N005F): DCI QUETIAPINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Forme orale cu eliberare imediată şi prelungită 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
    Forma cu eliberare imediată 
   a. Principale 
   • Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi depresiv (319, 320) 
    Forma cu eliberare prelungită 
   a. Principale 
   • Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră - adjuvant (321) 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   • 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 
   • 317 - Tulburare schizo-afectivă 
   • 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat) 
   • 325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant) 
   • 338 - Tulburări de personalitate (adjuvant) 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 800 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni. 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicaţia din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 229, cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Cu administrare orală 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   • Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312) şi depresia cu simptome psihotice (321). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   • 314 - Tulburări delirante persistente 
   • 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 
   • 317 - Tulburări schizo-afective 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400 - 800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi. 
   - Simptome negative: doza zilnică recomandată 50 - 300 mg/zi, maxim 300 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, prolactinemie, efecte extrapiramidale, greutate, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM  

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
    Forma orală 
   a. Principale 
   • Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal şi episodul mixt. 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   • 314 - Tulburări delirante persistente 
   • 315 - Tulburări psihotice acute şi tranzitorii 
   • 317 - Tulburarea schizo-afectivă 
   • 321 - Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant) 
   • 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare) 
   • 338 - Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt şi după excluderea altor opţiuni terapeutice) 
   • 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilităţii asociate TSA - hetero- şi autoagresivitate, crize de opoziţie, schimbări rapide de dispoziţie - la copii peste 6 ani şi adolescenţi) 
   • 354 - Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt) 
    Forma parenterală cu eliberare imediată 
   • Stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute şi tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320). 
    Forma parenterală cu eliberare prelungită 
   • Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) şi tulburare afectivă bipolară (320). 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Adulţi. Doza recomandată 10-20 mg/zi, maxim 30 mg/zi (forma orală), 300 - 400 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită). 
    Iniţierea tratamentului cu forma parenterală cu eliberare prelungită se poate realiza în două moduri în funcţie de evoluţia clinică şi evaluarea interacţiunilor medicamentoase: 
   a. O injecţie de 200 - 400 mg şi continuarea tratamentului oral cu aripiprazol 10-20 mg timp de 14 zile, apoi o injecţie de 300 - 400 mg/lună în funcţie de evoluţia clinică 
   b. Două injecţii de 200 - 400 mg în locuri de injectare diferite împreună cu o doză orală unică de aripiprazol 20 mg, apoi o injecţie de 300 - 400 mg/lună în funcţie de evoluţia clinică 
   - Copii şi adolescenţi. Doza recomandată este de 10 mg/zi, cu titrare progresivă (forma orală). 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc-beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni (forma orală), 3 - 6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită) 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică 
    Continuare: 
   - Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 
   - Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 231, cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antidepresive SSRI 
   II. Forme farmaceutice: 
    Cu administrare orală 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321) şi tulburarea de panică (325). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie) 
   - 322 - Tulburarea depresivă persistentă 
   - 325 - Tulburarea de anxietate socială 
   - 325 - Tulburarea de anxietate generalizată 
   - 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza zilnică recomandată 20 - 40 mg/zi, maxim 60 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232, cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antidepresive SSRI 
   II. Forme farmaceutice: 
    Cu administrare orală 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325), tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă (326). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauţie) 
   - 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice 
   - 327 - Tulburarea post-traumatică de stres 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza zilnică recomandată 10 mg/zi, maxim 20 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 233, cod (N010F): DCI TRAZODONUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antidepresive 
   II. Forme farmaceutice: 
    Administrare orală cu eliberare prelungită 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitaţiei la vârstnici cu demenţă (368, 299) şi insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore. 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 325 - Tulburări fobic-anxioase 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza zilnică recomandată 50 - 150 mg/zi, maxim 450 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 
    Medicul de familie poate iniţia tratamentul în cazul episodului depresiv uşor, tulburărilor de anxietate uşoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligaţia de a solicita consult de specialitate pentru reevaluare clinică şi terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni). 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 234, cod (N011F): DCI TIANEPTINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Alte antidepresive 
   II. Forme farmaceutice: 
    Cu administrare orală 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 322 - Tulburare depresivă persistentă 
   - 327 - Tulburare post-traumatică de stres (linia a treia) 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza zilnică recomandată 12,5 - 37,5 mg/zi, maxim 50 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, ECG, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 235, cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antiepileptice/Timostabilizatoare 
   II. Forme farmaceutice: 
    Cu administrare orală 
   III. Indicaţii 
    Neurologice 
   a. Principale 
   - Epilepsia copilului, adultului 
   - Pacienţi peste 18 ani 
   - Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal cu/fără evoluţie bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât şi în epilepsia rezistentă la medicaţie în combinaţii terapeutice. De asemenea. poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinaţii terapeutice. 
   b. Secundare 
   - Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absenţe), unde este a treia alegere după etosuximid şi valproat. 
   - Se recomandă prudenţă în crizele mioclonice care pot fi agravate. 
    Psihiatrice (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienţi) 
   - 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie şi adjuvant) 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
    Pentru indicaţiile neurologice: 
   - Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi (în monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri selecţionate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicaţie. 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 300 - 500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace. 
    Pentru indicaţiile psihiatrice: 
   - Doza zilnică recomandată 100 - 200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Iniţierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie. 
    Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 236, cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antidepresive SNRI 
   II. Forme farmaceutice: 
    Orale cu eliberare imediată şi prelungită 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) şi tulburarea de panică (325). 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 322 - Tulburare depresivă persistentă 
   - 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă 
   - 327 - Tulburare post-traumatică de stres 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza zilnică recomandată 75 - 225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225 mg/zi (pentru tulburări de anxietate). 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, tensiune arterială, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie. 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 237, cod (N014F): DCI DULOXETINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antidepresive SNRI 
   II. Forme farmaceutice: 
    Orale 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică. 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidităţi somatice 
   - 325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia) 
   - 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia) 
   - 327 - Tulburarea post-traumatică de stres 
   - 329 - Tulburarea de somatizare 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza zilnică recomandată 30 - 60 mg/zi, maxim 120 mg/zi. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    1 - 3 luni 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică). 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie şi/sau diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau cu competenţă/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 238, cod (N015F): DCI FLUPENTIXOLUM 

    Forme farmaceutice: parenterale 
   I. Indicaţii: 
    Schizofrenie la pacienţii cu vârsta peste 18 ani 
   II. Doze: 
    20 mg la 10 - 14 zile 
   III. Criterii de includere: 
    Diagnostic ICD 10 
   IV. Monitorizare: 
    Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie 
   V. Evaluare: 
    1 - 2 luni 
   VI. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. 
    Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239, cod (N016F): DCI CLOZAPINUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Cu administrare orală 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
   a. Principale 
   - 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă) 
   - 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opţiuni terapeutice au eşuat) 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenţie) 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
   - Doza recomandată 200 - 450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5 - 25 mg/zi. Creşterea şi scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat şi cu prudenţă. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
   - La iniţiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferinţă abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se iniţiază de preferinţă în spital. 
   - La fiecare consultaţie: toleranţă, eficacitate, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
   - Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual 
   - Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1 an, ulterior lunar; la o lună după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic 
   - Uree, electroliţi, transaminaze: iniţial şi anual. 
   - Glicemie: iniţial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni 
   - Profil lipidic: iniţial, la 3 luni în primul an, apoi anual 
   - ECG: iniţial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitaţii) sau dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT. 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson) 
    Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson). 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240, cod (N017F): DCI SERTINDOLUM 

    Forme farmaceutice: orale 
   I. Indicaţii: 
    Schizofrenie la pacienţii cu vârsta peste 18 ani 
   II. Doze: 
    4 - 20 mg/zi 
   III. Criterii de includere: 
    Diagnostic ICD 10 
   IV. Monitorizare: 
    Toleranţă, eficacitate, EKG, electroliţi, teste coagulare 
   V. Evaluare: 
    1 - 2 luni 
   VI. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. 
    Continuare: medic în specialitatea psihiatrie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 241, cod (N018F): DCI ZIPRASIDONUM 

    Forme farmaceutice: orale şi parenterale 
   I. Indicaţii: 
    Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienţii cu vârsta peste 18 ani 
   II. Doze: 
    40 - 160 mg/zi 
   III. Criterii de includere: 
    Diagnostic ICD 10 
   IV. Monitorizare: 
    Toleranţă, eficacitate, EKG 
   V. Evaluare: 
    1 - 2 luni 
   VI. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie 
    Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242, cod (N019F): DCI ZUCLOPENTHIXOLUM 

   A. Forme farmaceutice: orale şi parenterale cu eliberare imediată 
   I. Indicaţii: 
    Schizofrenie, alte psihoze la pacienţii cu vârsta peste 18 ani 
   II. Doze: 
   - Forme orale: 20 - 75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare) 
   - Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament iniţial al psihozelor acute. 
   III. Criterii de includere: 
    Diagnostic ICD 10 
   IV. Monitorizare: 
    Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie 
   V. Evaluare: 
    Lunar 
   VI. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie 
    Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie. 
   B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită 
   I. Indicaţii: 
    Tratament de întreţinere la pacienţi adulţi cu schizofrenie şi alte psihoze 
   II. Doze: 
    200 - 400 mg la 2 - 4 săptămâni cu menţinerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare. 
   III. Criterii de includere: 
    Diagnostic ICD 10 
   IV. Monitorizare: 
    Toleranţă, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie 
   V. Evaluare: 
    Lunar 
   VI. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic în specialitatea psihiatrie. 
    Continuare: medic în specialitatea psihiatrie 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243, cod (N020G): DCI DONEPEZILUM 

   I. Stadializarea afecţiunii 
   a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): 
   - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE < /= 10. 
   b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. 
   c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA). 
   II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.) 
   - pacienţi cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demenţă, demenţă vasculară, demenţă mixtă, demenţă din boala difuză cu corpi Lewy, demenţă asociată bolii Parkinson 
   - pacienţi cu cel puţin una dintre următoarele modificări: - scor < /= 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor < /= 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg 
   III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional 
    Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică, Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi 


DCI Doza iniţială Doza ţintă
Donepezilum 2,5 - 5 mg/zi 10 mg o dată/zi (doză unică)

    Creşterea dozelor se face la fiecare 4 - 6 săptămâni. 
   IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează 
   - Toleranţa 
   - MMSE 
   - Simptomatologie noncognitivă 
   - Evaluarea stării somatice 
   V. Criterii de excludere 
   - lipsa răspunsului terapeutic la preparat 
   - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) 
   - noncomplianţă terapeutică 
   - comorbiditatea somatică 
    Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. 
   VI. Reluarea tratamentului 
    Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). 
   VII. Prescriptori: 
    Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 244, cod (N021G): DCI RIVASTIGMINUM 

   I. Stadializarea afecţiunii Alzheimer: 
   a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): 
   - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE < /= 10. 
   b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. 
   c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA). 
   II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) 
   - Pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă forma uşoară până la moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy). 
   - pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de demenţă. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA) 
   III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiţii de scădere a dozelor) 
   a) forme farmaceutice cu administrare orală 
   - Doza iniţială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate creşte la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea, creşteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg şi apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranţă bună a dozei curente şi pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacţii adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacţiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt. 
   - Doza de întreţinere eficace este 6 - 12 mg în 2 prize/zi. 
   b) forme farmaceutice cu administrare percutană - plasturi transdermici 
   - Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puţin patru săptămâni se măreşte doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După şase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutăţeşte. Se poate trece şi de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor. 
   - Terapia se continuă atâta timp cât există evidenţele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreţinere nu apar atenuări ale simptomelor de demenţă, tratamentul se va întrerupe. 
   - Pentru forma uşoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicaţia de primă alegere. 
   - Pentru forma moderat severă de demenţă în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranţă sau lipsă de răspuns la memantina. 
   - Pentru formele moderat severe de demenţă, terapia combinată cu memantina şi inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A. 
   - Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. 
   - În caz de apariţie a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeaşi clasă. 
   IV. Monitorizarea tratamentului 
    În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul iniţierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice. 
   V. Criterii de excludere 
   - nonrespodenţă la preparat 
   - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) 
   - noncomplianţă terapeutică 
   - comorbiditatea somatică. 
    Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia, individualizând tratamentul. 
   VI. Reluarea tratamentului 
    Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). 
   VII. Prescriptori: 
    Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 245, cod (N022G): DCI GALANTAMINUM 

   I. Stadializarea afecţiunii 
   a) Există trei stadii ale demenţei din boala Alzheimer (sindromul demenţial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli şi nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică şi clinică) clasificate după scorurile obţinute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE): 
   - forme uşoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE < /= 10. 
   b) În cazul demenţelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleaşi ca pentru demenţa din boala Alzheimer. 
   c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenţei de intensitate uşoară până la moderată sau severă din boala Parkinson şi boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC faţă de rivastigminum şi donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenţie. 
   II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) 
   - pacienţi adulţi şi vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demenţă forma uşoară până la moderat severă, demenţă mixtă (boala Alzheimer, forma uşoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy). 
   - pacienţi adulţi şi vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme uşoare până la moderat/severe de demenţă. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA) 
   III. Tratament: Medicaţie specifică substratului lezional (v. mai sus). 
   - Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală 
   - Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi 
   - Doza se individualizează în funcţie de respondenţa terapeutică 
   IV. Monitorizarea tratamentului 
   - Parametrii care se evaluează 
   - Starea clinică MMSE 
   - Evaluarea stării somatice 
   V. Criterii de excludere 
   - lipsa efectului terapeutic la preparat 
   - intoleranţă la preparat (hipersensibilitate, reacţii adverse) 
   - noncomplianţă terapeutică 
   - comorbiditatea somatică 
    Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum. 
    Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcţie de particularităţile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă şi de medicaţia specifică acesteia individualizând tratamentul. 
   VI. Reluarea tratamentului 
    Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală). 
   VII. Prescriptori: 
    Medicii psihiatri, neurologi, geriatri iniţiază tratamentul, care poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246, cod (N024G): DCI RILUZOLUM 

    În prezent singurul medicament înregistrat şi aprobat în tratamentul pacienţilor cu scleroza laterala amiotrofica (SLA) este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluţiei afecţiunii. 
   I. Indicaţii ale tratamentului: 
   - toţi pacienţii cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum (dovezi de clasa I A) 
   - excluderea altor afecţiuni de tip SLA-like 
   II. Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele: 
   1. Forma clinic definită de SLA: 
   - Semne de neuron motor central şi neuron motor periferic în cel puţin 3 regiuni diferite 
   - Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susţin diagnosticul 
   - Semne de neuron motor central şi periferic într-o regiune cu pacient purtător de mutaţie genetică patogenică 
   - Semne de neuron motor şi neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic 
   2. Forma clinică probabilă de SLA: 
   - Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni şi semne de neuron motor periferic definite prin examenul EMG în cel puţin 2 regiuni 
   3. Forma clinică posibilă de SLA: 
   - Semne de neuron motor central şi periferic într-o regiune sau 
   - Semne de neuron motor central în cel puţin 2 regiuni sau 
   - Semne de neuron motor central şi periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic 
   III. Doza de administrare este de 50 mg de 2 ori pe zi 
    Toţi pacienţii sub tratament trebuie monitorizaţi periodic astfel: 
   - La debutul bolii trebuie monitorizate funcţia hepatică, hemoleucograma şi evoluţia clinică a pacienţilor cu SLA 
   - Ulterior supravegherea clinică şi testele biologice (hepatice şi hematologice) trebuie repetate trimestrial 
   IV. Prescriere: 
   1. Diagnosticul pozitiv de SLA şi iniţierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialişti/primari din clinicile universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidenţă se află pacientul 
   2. În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripţia medicală lunară pentru pacientul respectiv şi va supraveghea evoluţia clinică a bolnavului, atât în ceea ce priveşte evoluţia bolii de bază cât şi eventuala apariţie a unor reacţii secundare la tratament, situaţie în care va lua măsurile medicale care se impun. 
   3. Evidenţa pacienţilor incluşi în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut iniţierea tratamentului (care vor desemna un medic responsabil pentru evidenţa acestor bolnavi) cât şi de către medicul neurolog specialist/primar din teritoriu care prescrie şi supraveghează medical permanent pacienţii respectivi. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 247, cod (N026F): DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ 

    Indicaţii 
   I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL 
   • Faza de iniţiere: 
   - 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. 
   - Durata: 10 - 20 de zile. 
   • Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile 
   - 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie 
   - Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). 
   II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL 
   • Faza de iniţiere: 
   - 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. 
   - Durata: 10 - 20 de zile. 
   • Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile 
   - 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie 
   - Durata: 10 - 20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni). 
   III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTĂ) 
   a. Tulburare neurocognitivă majoră 
   • Iniţiere: 
   - 10 - 30 ml/zi i.m. sau diluat în 50 - 100 ml soluţie standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent. 
   - Durata: 10 - 20 de zile. 
   • Întreţinere: Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile 
   - 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie 
   - Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). 
   b. Tulburare neurocognitivă minoră 
   - 10 ml/zi, i.m. sau i.v. 
   - Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcţie de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni). 
    Prescriptori 
    Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie iniţiază tratamentul care poate fi continuat şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248, cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM 

   I. Clasa de medicamente: 
    Antipsihotice de generaţia a 2-a 
   II. Forme farmaceutice: 
    Orale cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni. 
   III. Indicaţii (conform codurilor ICD-10) 
    Forma orală 
   a. Principale 
   - Tratamentul episodic şi de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) 
   b. Secundare (de a doua sau a treia intenţie, dacă tratamentul de primă intenţie nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condiţiile unei justificări clinice riguroase şi pe durată scurtă de timp) 
   - 319, 320 - Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal şi episodul mixt 
    Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună 
   - Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulţi. 
    Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni 
   - Tratamentul de întreţinere din schizofrenie (312) 
   IV. Tratament: 
    Dozare: 
    Doza recomandată 6 - 9 mg/zi, maxim 12 mg/zi (forma orală); 25 - 75 mg/lună, maxim 150 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună); 175 - 350 mg/lună, maxim 525 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni), conform schemelor de echivalenţă recomandate. 
    Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniţia după discontinuarea oricărui antipsihotic, iar cea cu administrare o dată la trei luni poate fi iniţiată doar pacienţilor la care s-a administrat minim 4 luni tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară. 
    Durată: 
    În funcţie de forma, severitatea şi stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice şi a raportului risc- beneficiu. 
   V. Monitorizare: 
    Eficacitate, toleranţă, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidităţi, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii. 
   VI. Evaluare: 
    Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: iniţial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: iniţial, la 3 luni şi apoi anual, ECG: la 6 luni. 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale). 
    Continuare: 
   - Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru. 
   - Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249, cod (N032G): DCI PREGABALINUM 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
   - indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi; 
   - durerea neuropată din herpesul zoster (inclusiv durerea post-zonatoasă); 
   - durerea neuropată la pacienţii cu infecţie HIV (determinată de HIV şi/sau secundară tratamentului antiretroviral); 
   - neuropatia diabetică. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se iniţiază cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile. 
   III. Atenţionări şi precauţii speciale 
   1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1). 

Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale 


Clearance-ul creatininei (CLcr) (ml/min) Doza totala de pregabalin*) Regimul de dozare
Doza de iniţiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi)
≥ 60 150 600 BID sau TID
≥ 30 - < 60 75 300 BID sau TID
≥ 15 - < 30 25 - 50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doză unică**)

    TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize. 
   *) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză. 
   **) Doza suplimentară este unică. 

   2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică 
   3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor (cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt insuficiente 
   4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcţiei renale 
   IV. Reacţii adverse 
    Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. 
   V. Criterii de limitare a tratamentului: 
    Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin. 
    În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicaţiei hipoglicemiante. 
    Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250, cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM 

    INDICAŢII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de adăugare la pacienţii cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat. 
   1. Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol: 
   • Pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat. 
   2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol: 
   • Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienţi. 
   • Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante 
   • Insuficienţă hepatică şi/sau renală 
   3. Doze şi mod de administrare: 
   • Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize. 
   • Iniţierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel puţin 3 săptămâni, utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam sau valproat. Iniţierea se va face în spital, cel puţin atunci când se decide iniţierea la vârsta sub 3 ani. Se începe cu 20 mg/kg/zi pentru 1 săptămână, apoi 30 mg/kg/zi pentru 1 săptămână. 
    Următoarele creşteri de doză sunt dependente de vârstă: 
   - copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în 3 săptămâni; 
   - copiii cu vârsta 6 - 12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/zi în 4 săptămâni; 
   - copiii şi adolescenţii > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, iar doza optimă se atinge pe baza judecăţii clinice a medicului prescriptor. 
   • Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet. 
   • Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS (Sindrom Dravet). 
   • Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic. 
   • Nu există suficiente date de eficacitate şi siguranţa privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor. 
   • Pacienţi cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat la adulţi pe durata în care se observă eficacitatea acestuia. 
   • Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei. 
   • Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate). 
   • Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină. 
   4. Efectuarea investigaţiilor la pacienţii care primesc stiripentol 
   • La iniţiere se evaluează hemograma, funcţia hepatică şi renală (transaminaze, uree, creatinină). Dacă acestea sunt în limite normale se iniţiază tratamentul cu Stiripentol. Până la atingerea dozei de întreţinere, aceste investigaţii se efectuează săptămânal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face în funcţie de reacţia clinică sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente. 
   • Evaluări în dinamică - la fiecare 6 luni se efectuează: Hemograma şi testarea funcţiei hepatice. 
   5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului 
   • Monitorizarea se va face în prima lună - săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3 - 6 luni de către medicul curant al pacientului. 
   • Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol 
    Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice. 
   - Clobazam. În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg pe zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariţiei semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. 
   - Valproat. Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazul apariţiei de reacţii adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal. 
   • Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4. 
   • La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4): se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse. 
   • Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea cu substanţe metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariţie al reacţiilor adverse. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei. 
   • Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe. 
   • Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment şi pentru alimente şi produse nutritive cu conţinut semnificativ de cafeină şi teofilină). 
   • Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, în cazul substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual. 
   • Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare): 
   - Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută). 
   - Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie. 
   - Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentraţii sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice). 
   - Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului). 
   • Asocieri care impun prudenţă: 
   - Midazolam, triazolam, alprazolam: concentraţii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă. 
   - Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei. 
   - Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor. 
   - Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol. 
   - Levetiracetam: nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol şi levetiracetam. 
   • forma pulbere pentru suspensie orală are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate. 
   6. Monitorizarea răspunsului la tratament: 
   • Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico- clonice), comparativ cu perioada de referinţă. 
   • Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu stiripentol 
   7. Criterii de întrerupere a tratamentului: 
   • Lipsa eficacităţii clinice 
   • Reacţii adverse severe sau contraindicaţii 
   • Lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare 
   • În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. 
   8. Reluare tratament (condiţii): Urmând criteriile prezentului protocol 
   9. Prescriptori: 
    STIRIPENTOL poate fi iniţiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la sugari şi copii, respectiv de către medicii din specialitatea neurologie cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la adulţi. Prescrierea poate fi continuată şi de medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală valabilă emisă de medicul care a iniţiat tratamentul. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM 

   I. Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi copii, începând cu vârsta de 4 ani 
   II. Criterii de includere in tratament 
   1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 4 ani 
   2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacţii adverse 
   III. Tratament 
   1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, solutie orala 10 mg/ml 
   2. Doza terapeutică 
    Adulţi Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. 
    Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de iniţiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi şi 200 mg/zi. 
    Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi. 
    Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste şi adolescenţi. 

Copii (≥ 4ani şi adolescenti ≥ 50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal Copii (≥ 4ani şi adolescenti < 50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal
Interval de dozaj terapeutic 50-200mg/zi 1-4 mg/kg/zi
Doza initiala recomandata 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)* 1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)*
Doza de intretinere recomandata 100 mg/zi 2 mg/kg/zi

   * În functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic 

    În situatia in care se utilizeaza solutia orala, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05. 
    Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale. 
    În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară. 
   IV. Atentionari şi precautii special pentru utilizare 
    Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele: 
   - foarte frecvente (≥ 10%): ameţeală, somnolenţă, 
   - frecvente (≥ 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă; 
   - mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie. 
    Populaţii speciale: 
   - Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze 
   - Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză 
   - Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate 
   - Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării. 
   - Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii. 
    Precauţii speciale: 
    Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. 
    Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 
    Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu. 
    Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte. 
    Interacţiuni farmacodinamice: 
    Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate. 
    Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. 
    Interacţiuni farmacocinetice: 
    Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. 
    Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. 
    Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE) 
   1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam 
    Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei. 
    Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. 
   2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente 
    Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam). 
   V. Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator 
   2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic 
   VI. Criterii pentru intreruperea tratamentului 
    Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi 
   VII. Prescriptori 
    Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neurologi pediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM 

   I. INDICATII 
    Neuropatia Optica Ereditara Leber - pentru pacientii cu testul genetic confirmat pozitiv care prezinta semne si simptome de boala Leber. 
   II. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT 
    Idebenonum este indicat atunci cand pacientul, la testarea genetica, prezinta o mutatie punctuala la nivelul ADN-ului mitocondrial. In 90% din cazuri sunt incriminate cel putin una dintre cele trei mutatii majore (11778G > A, 3460G > A, 14484T > C) care pot determina aparitia semnelor clinice de boala, iar in 10% din cazuri pot aparea alte mutatii minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial. Pe langa faptul ca testul genetic trebuie sa fie pozitiv, pacientul trebuie sa prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu conditia ca debutul simptomatologiei sa fie sub 60 luni la momentul initierii terapiei): 
   a. Aparitia nedureroasa, in general subacuta/acuta a scaderii acuitatii vizuale la nivel central/centrocaecal; 
   b. Prezenta unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienti), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalandu-se, in general, intr-un interval de 8-12 saptamani de la afectarea primului ochi: 
   c. Scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi); 
   d. Alterarea percepţiei culorilor (discromatopsie), in special pe axa rosu-verde; 
   e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament; 
   f. Aparitia unui pseudoedem la nivelul discului optic si fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) si axonilor lor. 
   III. CRITERII DE EXCLUDERE 
   a. Pacientii la care debutul simptomatologiei a avut loc in urma cu mai mult de 60 luni. 
   b. Pacientii care sufera de alte neuropatii sau afectiuni oculare degenerative care determina scaderea severa a acuitatii vizuale: nevrita optica, atrofia optica dominanta, neuropatie toxica sau nutritionala, glaucom. 
   IV. METODE DE DIAGNOSTIC 
   a. Anamneza amanuntita (mutatiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie materna, fara contributie paterna; femeile au o sansa semnificativ mai mica de a dezvolta forma clinica a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtatoarele uneia dintre mutatiile genetice antementionate, in timp ce barbatii au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o forma clinica a bolii, in special in intervalul de varsta 15-35 ani; manifestarile clinice ale bolii Leber pot fi declansate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic si emotional) 
   b. Testarea acuitatii vizuale - scaderea acuitatii vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), in primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienţi). 
   c. Campul vizual - scotom central sau centrocecal; 
   d. Examenul fundului de ochi - in faza acuta pot aparea tortuozitati vasculare si inflamatia (fara extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamatia, urmata de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evolutie caracteristica inferior- temporala spre inferior-nazala; 
   e. Testul genetic (standardul de aur in diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetica pozitiva prin aparitia unei mutatii punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (in 90% din cazuri sunt prezente mutatiile majore,11778G > A, 3460G > A, 14484T ; > C, iar in 10% din cazuri alte mutatii minore). 
   V. TRATAMENT 
   a. Doze: Idebenona se administreaza oral, doza zilnica recomandata fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300 mgX3/zi. 
   b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni in primele 6 luni de tratament, 
    Monitorizarea consta in examinarea acuitatii vizuale, a campului vizual si a perceptiei culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesara pentru: 
   - determinarea raspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorarii acuitatii vizuale; 
   - evaluarea continuarii ameliorarii acuitatii vizuale (cresterea numarului de randuri pe care pacientul e capabil sa le citeasca intre doua evaluari succesive), 
   - confirmarea stabilizarii bolii prin obtinerea acelorasi rezultate intre doua evaluari succesive. 
    In situatia in care, dupa primele sase luni de tratament, se confirma raspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni. 
   c. Contraindicatii: hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare dintre excipienţii sai. 
   d. Reactii adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind usoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, in general, intreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoza. 
   VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITATII TERAPEUTICE. 
    In vederea evaluarii raspunsului la tratament se utilizeaza urmatoarele criterii: 
   - recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune imbunatatirea acuitatii vizuale cu cel putin 10 litere (2 randuri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar inca pot distinge ultimul rand de caractere, sau 5 litere (primul rand pe chart-ul de tip ETDRS) la pacientii care se aflau in imposibilitatea de a distinge cel mai mare rand de caractere; 
   - stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticati precoce si care au inca o vedere reziduala buna (in momentul initierii tratamentulu) si consta in mentinerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0). 
   VII. CRITERII DE CONTINUARE A TRATAMENTULUI. 
    Se administreaza Idebenona in doza zilnica de 900 mg/zi pana cand se observa un raspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluari la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul aparitiei raspunsului CRR (recuperare clinica relevanta). 
   a. Daca raspunsul nu apare la primele evaluari, se poate continua tratamentul pana la maxim 24 luni cand medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Daca la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un raspuns (in termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se opreste, pentru ca este foarte putin probabil ca pacientul sa mai raspunda. 
   b. Daca pacientul raspunde (apare raspuns favorabil in termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul pana la faza de platou (aceleasi valori intre doua evaluari succesive). Pacientul trebuie sa continue tratamentul inca 1an dupa faza de platou, pentru stabilizare, fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni. 
   VIII. CRITERII DE INTRERUPERE A TRATAMENTULUI. 
   a. Absenţa raspunsului clinic - daca nu exista nici un raspuns in termeni de recuperare a acuitatii vizuale la primele evaluari sau pana la maxim 24 luni de la initierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie intrerupt. 
   b. Daca intre doua evaluari succesive nu se mai observa nici un beneficiu in termeni de recuperare a acuitatii vizuale (pacientul intra intr-o faza de platou a recuperarii acuitatii vizuale), tratamentul trebuie continuat inca 1 an si apoi oprit, dar fara a depasi insa perioada totala de tratament de 36 de luni. 
   c. Manifestarea unei hipersensibilitati la idebenona sau la oricare dintre excipienti. 
   IX. PRESCRIPTORI. 
    Medici din specialitatea de oftalmologie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 253, cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM 

    BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR) 
   • Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulţi, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viaţa în pericol, cauzată de mutaţii ale codificării genei transtiretina. 
   • Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutaţii autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracţie minimă produsă de plexul coroid şi retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină şi vitamina A. 
   • Amiloidoza hATTR este o boală progresivă şi cu evoluţie fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială şi motorie), neuropatie autonomă şi / sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua şi a noua decadă a vieţii. 
   • Speranţa de viaţă este de obicei între 3 şi 15 ani de la debutul simptomelor, în funcţie de mutaţia TTR şi tabloul clinic. Pacienţii cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranţă de viaţă mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul pacienţiilor cu polineuropatie. 
   I. Indicaţia: 
   • PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2. 
   • PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care ţinteşte în mod specific o secvenţă conservată genetic din regiunea 3' fără translaţii a tuturor ARNm ai TTR cu mutaţii şi de tip sălbatic. 
   • PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulaţie. 
   • Printr-un proces natural, numit interferenţa ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR. 
   II. Criterii de includere pentru indicaţie 
   • Initierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face dupa stabilirea cu certitudine a diagnosticului in centre cu expertiza in managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/si hematologie), prin examen clinic si de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de catre un medic neurolog care are competenta oficiala in acest domeniu de explorari, este obligatoriu) 
   • Reducând concentraţiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate şi orice semne sau simptome oculare datorate deficienţei de vitamina A trebuie evaluate înainte de iniţierea tratamentului cu PATISIRANUM. 
   • În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformaţii fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniţia PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace. 
   III. Tratament - Doze, condiţiile de scădere a dozelor: 
    Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni. 
    Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienţii cu greutatea ≥ 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg. 
    Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM. 
    Premedicaţie necesară: 
    Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacţii asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea perfuziei: 
   • Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent) 
   • Paracetamol oral (500 mg) 
   • Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent) 
   • Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent) 
    Pentru premedicaţiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente. 
    Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicaţie cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puţin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM şi să nu fie prezente RAP. 
    Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii pentru a reduce riscul de RAP 
    Doză omisă 
    În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei iniţiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior 
    Mod de administrare 
    PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase 
    Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni. 
    Seturile şi liniile de perfuzie trebuie să nu conţină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP). 
    Soluţia diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză iniţială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creştere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP. 
    PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucţionat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariţiei posibile a infiltraţiei în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanţe nevezicante. 
    Pacientul trebuie ţinut sub observaţie în timpul perfuziei şi, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ţinut sub observaţie şi ulterior administrării perfuziei. 
    După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament. 
    Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienţii care au tolerat bine cel puţin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării şi recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătăţii. 
    Durata tratamentului: 
   • Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimţământului. In studiile clinice care au dus la inregistrarea produsului s-a observat dupa 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii, semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate si dupa 18 luni de tratament. 
   • Concentraţia serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentraţiilor serice de TTR după 9 şi 18 luni de tratament au fost de 83% şi respectiv 84%. 
   • Reducerea concentraţiilor serice de TTR s-a menţinut în cazul administrării continue. 
   IV. Criterii de excludere din tratament: 
   • Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii 
   • Siguranţa şi eficacitatea PATISIRANUM la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. 
   V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant): 
   • Dacă o femeie are intenţia de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM şi suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate şi să fi revenit la normal înainte să se încerce concepţia. 
   • În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepţia situaţiei în care femeia gravidă prezintă semne de deficienţă de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depăşească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea şi al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficienţă de vitamina A în trimestrul al treilea. 
   • La pacienţii trataţi cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienţii care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la ≥ 2% dintre pacienţi) ale RAP au fost înroşirea tegumentelor, dorsalgia, greaţa, durerea abdominală, dispneea şi cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţia în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea perfuziei. 
   • În cazul apariţiei unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei şi instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor. 
   • Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal. 
   • Unii pacienţi care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP. 
   • Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) şi reacţiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacţie adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacţie asociată perfuziei (0,7%). 


Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Frecvenţa
Infecţii şi infestări Bronşită Frecvente
Sinuzită Frecvente
Rinită Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie asociată perfuziei Foarte frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente
Tulburări gastro-intestinale Dispepsie Frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Eritem Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie Frecvente
Spasme musculare Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem periferic Foarte frecvente
Extravazare Mai puţin frecvent

   VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
   • Cel putin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (si, dupa caz si de de laborator), in clinica universitara unde s-a initiat acest tip de tratament. 
   • In functie de rezultatele la controlul periodic, dupa cel putin 6 luni de tratament, in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum si viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 2. 
   VII. Prescriptori 
   • Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a amiloidozei, intr-o clinica universitara de Neurologie si/sau Hematologie, de catre un medic neurolog sau hematolog. 
   • Tratamentul poate fi continuat si de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitara prin care se deruleaza programul, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 254, cod (R001E): DCI ERDOSTEINUM 

   A. ADULŢI > 40 ANI 
   I. Definiţia afecţiunii 
    Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene şi parenhimului pulmonar ce determină obstrucţie difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările şi bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiţi pacienţi. Diagnosticul de BPOC necesită prezenţa obstrucţiei difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie: 
   - de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferenţa dintre cele mai mari două valori ale VEMS şi CV fiind < 150 ml; 
   - efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator; 
   - care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7. 
   II. Stadializarea afecţiunii 
    Stadializarea afecţiunii se face în principal în funcţie de severitatea obstrucţiei bronşice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD. 


Stadiu VEMS postbronhodilatator (% din valoarea prezisă)
GOLD 1 > 80%
GOLD 2 50 - 79%
GOLD 3 30 - 49%
GOLD 4 < 30%

    Alte elemente ce influenţează deciziile terapeutice sunt: 
   - prezenţa bronşitei cronice definită prin prezenţa tusei şi expectoraţiei în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv; 
   - numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectoraţie) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC); 
   - prezenţa bolilor cronice concomitente. 
   III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) 
    Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienţii: 
   - cu vârsta > 40 de ani (rezultă din definiţia BPOC); 
   - cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiţiei de la pct. I); - VEMS postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă; 
   - cu simptome de bronşită cronică (conform definiţiei de la pct. II); 
   - cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiţiei de la pct. II); 
   - care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puţin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acţiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acţiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistenţa criteriului anterior. 
   IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
    Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată. 
   V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obişnuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni şi maxim de un an a: 
   - gradului de dispnee (subiectiv); 
   - VEMS postbronhodilatator; 
   - numărului de exacerbări severe în ultimul an; 
   - bolilor cronice concomitente. 
   VI. Criterii de excludere din tratament 
    Erdosteina este contraindicată la pacienţii cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluţie şi în perioada de alăptare. 
    Erdosteina va fi oprită la pacienţii care prezintă: 
   - efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree); 
   - absenţa efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei şi expectoraţiei cronice, scăderea numărului de exacerbări). 
   VII. Prescriptori: Medici specialişti pneumologie şi medicină internă iniţiază tratamentul care poate fi continuat de medicii de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
   B. COPII ŞI ADOLESCENŢI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KG 
    DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml) 
   I. Indicaţii terapeutice: 
    Tratament secretolitic în afecţiunile acute şi cronice bronhopulmonare care sunt însoţite de o tulburare a producţiei şi transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecţiunile acute şi cornice ale căilor respiratorii. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   - copii cu greutatea cuprinsă între 15 - 19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi 
   - copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20 - 30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi 
   - copii cu greutate corporală peste 30 kg şi adolescenţi: 10 ml suspensie orală x 2/zi 
   III. Medici prescriptori: Medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie medicină internă şi medicină de familie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 255, cod (R03AC13): DCI FORMOTEROLUM 

   I. Indicaţie terapeutică: 
    Astmul Bronşic persistent, forme moderate şi severe, la pacienţi care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinaţie cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare şi/sau glucocorticoizi). 
    BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare. 
   II. Diagnostic: 
   A. Diagnostic de Astm Bronşic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos: 
   - antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp şi variază în intensitate): 
   • wheezing (respiraţie şuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor) 
   • dificultăţi de respiraţie 
   • constricţie toracică 
   • tuse 
   - şi minim unul dintre: 
   • spirometrie cu creşterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% şi > 200 mL (ideal 400 mL); 
   • variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni; 
   • hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC 20 < 8 mg/ml); 
   B. Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: 
   - spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub limita inferioară a normalului 
   - istoric de expunere la factori de risc (fumat, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) 
   - adult 
   - simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT) 
   • dispnee 
   • şi/sau tuse cronică 
   • şi/sau producţie de spută 
   • constricţie toracică 
   - absenţa criteriilor de astm 
   III. Criterii de includere: 
   1. Vârsta peste 12 ani (astm bronşic) şi peste 18 ani (BPOC) 
   2. Diagnostic de astm bronşic persistent, forme moderate şi severe, care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinaţie cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare şi/sau glucocorticoizi). 
   3. BPOC unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare 
   IV. Criterii de excludere: 
   - Tratament primar al astmului bronşic 
   - Exacerbări severe de astm bronşic 
   - Tulburări majore de ritm cardiac 
   - Vârstă sub 12 ani (copii) 
   - Refuzul pacientului 
   V. Tratament: 
    Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluţie de inhalat presurizată, se stabilesc în funcţie de tipul bolii şi gradul de severitate a bolii: 
   • Astm Bronşic. 
    Adulţi şi adolescenţi peste 12 ani: O priză dimineaţa şi una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). În cazuri severe, până la maxim două prize dimineaţa şi două seara (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). 
   • Bronhopneumopatie cronică obstructivă 
    Adulţi peste 18 ani: O priză dimineaţa şi una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). Pacienţii nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din farmacie! 
    Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare a simptomelor şi/sau reducerii numărului de exacerbări). 
   VI. Monitorizarea tratamentului: 
    Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. 
   VII. Întreruperea tratamentului: 
   a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. 
   b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient. 
   VIII. Contraindicaţii: 
   - Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienţi 
   - Tulburări majore de ritm cardiac 
   - Bronhospasm paradoxal Hipokaliemie 
   - Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanţii beta-adrenergici 
   - În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni. 
   IX. Prescriptori: 
   a. Pentru astmul bronşic: tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie, alergologie, pediatrie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală, 
   b. Pentru BPOC: tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 256, cod (R03AC18): DCI INDACATEROLUM 

    Definiţie 
    Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă şi nu se modifică marcat în decursul mai multor luni. 
   1. Indicaţii: 
    Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică 
   2. Criterii de includere a pacienţilor 
    Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă 
   1. Clinic 
   a. Tuse 
   • cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronşită cronică, 
   • deseori productivă, cu spută mucoasă şi uneori mucopurulentă 
   • predominant matinală ("toaleta bronşică") 
   b. Dispnee 
   • simptomul central în BPOC 
   • apare iniţial la eforturi mari: alergat, cărat greutăţi mari, muncă fizică grea; 
   • pacientul nu mai poate face aceleaşi eforturi ca persoanele de aceeaşi vârstă cu el 
   c. Examenul fizic 
   • obezitate sau hipoponderalitate 
   • semne de obstrucţie: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante şi ronflante, expir cu buzele ţuguiate 
   • semne de hiperinflaţie: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit), 
   • hipersonoritate la percuţie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace 
   • semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă), 
   • hepatomegalie de stază, jugulare turgescente 
   • semne de insuficienţă respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conştienţă 
   2. Spirometric 
    Obstrucţia căilor aeriene este definită ca: 
   - VEMS < 80% din valoarea prezisă şi 
   - VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă 
   - VEMS - volum expirator maxim în prima secundă 
   - CVF - capacitate vitală forţată 
   3. Iniţierea tratamentului şi doze 
    Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere. Întrucât schema terapeutică cu indacaterolum este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienţii naivi care nu au fost trataţi anteriori cu beta2 adrenergice şi antimuscarinice cu durata foarte lungă de acţiune, tratamentul se iniţiază cu indacaterolum, iar doza recomandată reprezintă inhalarea conţinutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului. O doză de 300 micrograme, o dată pe zi, este recomandată în special la pacienţii cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi. 
   4. Monitorizarea tratamentului 
    Se face pe baza semnelor clinice şi spirometrie 
   5. Întreruperea tratamentului 
   - Apariţia semnelor de hipersensibilitate: reacţii alergice, angioedem (inclusive dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate 
   - Bronhospasm paradoxal 
   - Agravarea bolii 
   - Apariţia efector sistemice. 
   - Apariţia efector cardiovasculare: creşterea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semen EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT 
   - Hipokaliemie semnificativă care pot genera reacţii cardiovasculare 
   - Hiperglicemie semnificativă în special la pacienţii cu diabet zaharat. 
   6. Prescriptori 
    Iniţierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medical 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257, cod (R03AL04): DCI COMBINAŢII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM) 

   I. Indicaţie terapeutică: 
    BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de întreţinere pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi 
   II. Diagnostic: 
    Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: 
   • spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub limita inferioară a normalului 
   • istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) 
   • adult 
   • simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2): 
   - dispnee 
   - şi/sau tuse cronică 
   - şi/sau producţie de spută 
   - senzaţie de constricţie toracică 
   • absenţa criteriilor de astm. 
   III. Criterii de includere: 
   1. Vârsta peste 18 ani 
   2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus 
   3. Unul din (Tabel 1): 
   a) Grup GOLD B 
   - pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune (LAMA sau LABA) 
   - terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) 
   b) Grup GOLD C 
   - pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). 
   - înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS 
   c) Grup GOLD D 
   - tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D 
   - tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS 
   IV. Criterii de excludere: 
   - Apariţia semnelor de hipersensibilitate: reacţii alergice, angioedem (inclusiv dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţie cutanată 
   - Bronhospasm paradoxal 
   - Apariţia efectelor sistemice 
   - Efecte anticolinergice 
   - apariţia efectelor cardiovasculare: creşterea aliurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semn EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT) 
   - Hipokaliemia semnificativă care poate genera reacţii cardiovasculare 
   - Hiperglicemia semnificativă în special la pacienţii cu diabet zaharat 
   - Refuzul pacientului. 
   V. Tratament: 
    Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 μg şi glicopironiu 43 μg/capsulă, constând în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeaşi oră, utilizând inhalatorul Ultibro Breezhaler. 
    Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări). 
   VI. Monitorizarea tratamentului: 
    Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. 
    Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza evaluării clinice (subiective) a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel 2). 
    Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii tratamentului. 
   VII. Întreruperea tratamentului: 
   a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. 
   b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient. 
   VIII. Contraindicaţii: 
    Hipersensibilitate la substanţele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre excipienţi (lactoză monohidrat, stearat de magneziu) 
   IX. Prescriptori: 
    Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Tabel Nr. 1 

   A. Clasificarea BPOC în grupuri GOLD 
   • Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) 
   Note:  
    BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze. 
    VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare). 
    Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adiţională specifică. 
    Exacerbare severă este definită prin una din: 
   - spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC 
   - prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC 
    Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital. 
   - LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune 
   - LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acţiune 
   - ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator 

Tabel Nr. 2 Scala mMRC pentru măsurarea dispneei 


Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

    Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. 
    Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc. 
   A. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor 

Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea activităţilor casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea activităţilor casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiţiei mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 258, cod (R03AL05): DCI COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) 

   I. Indicaţie terapeutică: 
    BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreţinere 
   II. Diagnostic: 
    Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: 
   - spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub limita inferioară a normalului 
   - istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) 
   - adult 
   - simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2): 
   • dispnee 
   • şi/sau tuse cronică 
   • şi/sau producţie de spută 
   • constricţie toracică 
   - absenţa criteriilor de astm 
   III. Criterii de includere: 
   1. Vârsta peste 18 ani 
   2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus 
   3. Unul din (anexa 1): 
   a) Grup GOLD B 
   - pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune (LAMA sau LABA) 
   - terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) 
   b) Grup GOLD C 
   - pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). 
   - înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS 
   c) Grup GOLD D 
   - tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D 
   - tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS 
   IV. Criterii de excludere: 
   - Intoleranţă la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. 
   - Refuzul pacientului. 
   V. Tratament: 
    Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore 
    Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări). 
   VI. Monitorizarea tratamentului: 
    Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii. 
   VII. Întreruperea tratamentului: 
   a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. 
   b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient 
   VIII. Contraindicaţii: 
    Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanţe active 
   IX. Prescriptori: 
    Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

ANEXA Nr. 1  

Clasificarea BPOC în grupuri GOLD 

   • Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) 
   Note:  
    BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze. 
    VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare). 
    Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adiţională specifică. 
    Exacerbare severă este definită prin una din: 
   - spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC 
   - prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC 
    Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital. 
   - LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune 
   - LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acţiune 
   - ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator 

ANEXA Nr. 2  

Scala CAT pentru evaluarea simptomelor 


Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea activităţilor casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea activităţilor casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiţiei mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total

Scala mMRC pentru măsurarea dispneei 

Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

    Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. 
    Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259, cod (R03AL06): DCI COMBINAŢII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM) 

   I. Indicaţie terapeutică: 
    BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreţinere 
   II. Diagnostic: 
    Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos: 
   - spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienţii cu comorbidităţi VEMS/CV sub limita inferioară a normalului 
   - istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze) 
   - adult 
   - simptome respiratorii (evaluate şi cu chestionarul mMRC sau CAT - Tabel nr. 2): 
   • dispnee 
   • şi/sau tuse cronică 
   • şi/sau producţie de spută 
   • constricţie toracică 
   - absenţa criteriilor de astm 
   III. Criterii de includere: 
   1. Vârsta peste 18 ani 
   2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus 
   3. Unul din (Tabel nr. 1): 
   a) Grup GOLD B 
   - pentru pacienţii cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acţiune (LAMA sau LABA) 
   - terapie de primă intenţie la pacienţii cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2) 
   b) Grup GOLD C 
   - pacienţii cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA). 
   - înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienţii exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS 
   c) Grup GOLD D 
   - tratament de primă intenţie la pacienţii din grupul D 
   - tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienţii trataţi anterior cu combinaţia LABA/ICS şi/sau LAMA/LABA/ICS 
   IV. Criterii de excludere: 
   - Intoleranţă la Clorura de benzalconiu, Edetat disodic, Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH) sau la unul din medicamentele active. 
   - Refuzul pacientului. 
   V. Tratament: 
    Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu şi 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră. 
    Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcţie de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei şi/sau reducerii numărului de exacerbări). 
   VI. Monitorizarea tratamentului: 
    Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicaţiei pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar şi tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puţin anual. Eficacitatea medicaţiei este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului şi a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel nr. 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienţei tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacităţii. 
   VII. Întreruperea tratamentului: 
   a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul. 
   b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, reacţiilor adverse sau efectului insuficient 
   VIII. Contraindicaţii: 
    Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienţi 
   IX. Prescriptori: 
    Tratamentul se iniţiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă şi poate fi continuat şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 

Tabel nr. 1 Clasificarea BPOC în grupuri GOLD 

   • Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 şi/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) 
   • Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 şi/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an) 
   Note:  
    BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obişnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze. 
    VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic şi evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferinţă printr-o cameră de inhalare). 
    Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adiţională specifică. 
    Exacerbare severă este definită prin una din: 
   - spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC 
   - prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC 
    Terapia de întreţinere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie iniţiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital. 
   - LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acţiune 
   - LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acţiune 
   - ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator 

Tabel Nr. 2 

Scala CAT pentru evaluarea simptomelor 


Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine Mă simt foarte rău SCOR
Nu tuşesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/secreţii
Nu am secreţii/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfăşurarea activităţilor casnice
Nu sunt deloc limitat în desfăşurarea activităţilor casnice 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiţiei mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiţiei mele pulmonare 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiţiei mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total

Scala mMRC pentru măsurarea dispneei 

Grad Descriere
0 Am respiraţie grea doar la efort mare
1 Am respiraţie grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alţi oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respiraţiei grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respiraţiei grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respiraţiei grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respiraţia grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respiraţie grea când mă îmbrac sau mă dezbrac

    Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potriveşte cel mai bine situaţiei sale. 
    Unii pacienţi folosesc diferiţi termeni pentru respiraţie grea: respiraţie îngreunată, respiraţie dificilă, sufocare, oboseală etc. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260, cod (R03BB06): DCI GLICOPIRONIUM 

   I. Definiţie 
    Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă şi nu se modifică marcat în decursul mai multor luni. 
   II. Indicaţii: 
    Glicopironium este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienţii adulţi cu boală pulmonară obstructivă cronică 
   III. Criterii de includere a pacienţilor 
    Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă 
   1. Clinic 
   a. Tuse 
   • cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronşită cronică, 
   • deseori productivă, cu spută mucoasă şi uneori mucopurulentă 
   • predominant matinală ("toaleta bronşică") 
   b. Dispnee 
   • simptomul central în BPOC 
   • apare iniţial la eforturi mari: alergat, cărat greutăţi mari, muncă fizică grea; 
   • pacientul nu mai poate face aceleaşi eforturi ca persoanele de aceeaşi vârstă cu el 
   c. Examenul fizic 
   • obezitate sau hipoponderalitate 
   • semne de obstrucţie: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante şi ronflante, expir cu buzele ţuguiate 
   • semne de hiperinflaţie: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit), 
   • hipersonoritate la percuţie, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace 
   • semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă), 
   • hepatomegalie de stază, jugulare turgescente 
   • semne de insuficienţă respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conştienţă 
   2. Spirometric. 
    Obstrucţia căilor aeriene este definită ca: 
   - VEMS < 80% din valoarea prezisă şi 
   - VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă 
   - VEMS - volum expirator maxim în prima secundă 
   - CVF - capacitate vitală forţată 
   IV. Iniţierea tratamentului şi doze 
    Glicopironiu este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere. Întrucât schema terapeutică cu glicopironiu este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienţii naivi care nu au fost trataţi anteriori cu antimuscarinice cu durata foarte lungă de acţiune, tratamentul se iniţiază cu glicopironiu, iar doza recomandată constă în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. 
   V. Monitorizarea tratamentului 
    Se face pe baza semnelor clinice şi spirometrie 
   VI. Întreruperea tratamentului 
   - Apariţia semnelor de hipersensibilitate: reacţii alergice, angioedem (inclusive dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate 
   - Bronhospasm paradoxal 
   - Efecte anticolinergice 
   VII. Prescriptori 
    Iniţierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medical 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM 

    Indicaţii terapeutice: 
    Astmul alergic sever refractar insuficient controlat cu doze mari de corticosteroid inhalator în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune, cu nivele de IgE serice totale în intervalul acceptat. 
    Diagnostic: 
    Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului (posibil în antecedente) prin simptome astmatice şi minim unul dintre: 
   1. creşterea VEMS postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu minimum 12% şi minimum 200 mL; 
   2. variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni; 
   3. hiperreactivitate bronşică la metacolină (PC20 < 8 mg/mL). 
    Criterii de includere: 
   1. vârsta peste 12 ani (adulţi şi adolescenţi); pentru 6 - 11 ani - conform RCP; nu este indicat sub 6 ani; 
   2. diagnostic de astm documentat de minimum 1 an; 
   3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente): 
   a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren; 
   b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator); 
   4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: 
   a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); 
   b) excluderea altor boli care pot mima astmul sever (diskinezia de corzi vocale, poliangeită granulomatoasă eozinofilică - sindromul Churg-Strauss, aspergiloză bronhopulmonară alergică, BPOC etc.); 
   c) managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiţii (fumatul de ţigarete); 
   5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din: 
   a) lipsa de control al simptomelor (scor simptomatic ACT < 20 sau scor simptomatic ACQ > 15) sau 
   b) tratament cronic (minimum 3 luni) cu corticosteroid oral (echivalent prednison 7,5 - 10 mg/zi); sau 
   c) minimum 2 exacerbări severe în ultimul an, care au necesitat cure de corticosteroid oral cu durată de minimum 4 zile fiecare, documentate medical (scrisoare medicală, bilet de externare etc.) 
    Criterii de excludere: 
   1. intoleranţă la omalizumab sau la unul din excipienţi; 
   2. fumător activ sau ex-fumător de mai puţin de 3 luni; 
   3. boală alternativă (vezi 4.b.); 
   4. infecţie respiratorie recentă (< 1 lună); 
   5. sarcină sau alăptare; 
   6. necomplianţă. 
    Tratament: 
   1. Doze: Omalizumab se administrează prin injecţie subcutanată la 2 sau 4 săptămâni interval în funcţie de doza necesară. Doza maximă ce poate fi administrată odată este de 600 mg, ca urmare pentru cei care necesită doze cuprinse între 750 - 1.200 mg pe 4 săptămâni, se administrează jumătate (i.e. 375 - 600 mg) la fiecare 2 săptămâni. Doza administrată şi intervalul în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2). 
   2. Durata: Omalizumab se administrează iniţial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului şi continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil. 
    Monitorizarea tratamentului: 
    Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (şi se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab: 
   - controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 şi 4); 
   - frecvenţa exacerbărilor severe; 
   - spirometrii seriate (la fiecare 4 săptămâni imediat înaintea administrării medicaţiei, inclusiv omalizumab); 
    Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca: 
   - răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); 
   - răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil); 
   - răspuns nefavorabil sau agravare 
    Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii cu răspuns favorabil (complet sau parţial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab. 
    Pentru pacienţii care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleaşi criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menţine efectul favorabil iniţial. 
    Oprirea tratamentului cu Omalizumab 
   a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicaţiei medicale; 
   b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranţei la tratament sau efectului insuficient sau absent. 
    Contraindicaţii 
   - hipersensibilitate la omalizumab sau la unul din excipienţi; 
   - sarcină, datorită efectelor incerte asupra fătului; astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1; 
   - alăptare. 
    Prescriptori 
    Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialităţile pneumologie, pediatrie, alergologie şi imunologie clinică. Administrarea medicamentului se face sub supraveghere medicală. 

ANEXA Nr. 1
 
Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori 


Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)
Medicament Doza zilnică (mcg)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200 - 500 500 - 1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100 - 200 200 - 400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200 - 400 400 - 800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80 - 160 160 - 320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100 - 250 250 - 500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110 - 220 220 - 440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400 - 1000 1000 - 2000 ≥ 2000

ANEXA Nr. 2  

Tabel. Doze folosite în funcţie de masa corporală şi de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului: 

   - caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni; 
   - caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni; 
   - fond închis - nu se administrează. 


Concentraţie iniţială IgE (Ul/ml) Greutate corporală (kg)
> 20 - 25 > 25 - 30 > 30 - 40 > 40 - 50 > 50 - 60 > 60 - 70 > 70 - 80 > 80 - 90 > 90 - 125 > 125 - 150
> 30 - 100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
> 100 - 200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
> 200 - 300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 375
> 300 - 400 225 225 300 450 450 450 600 600 450 525
> 400 - 500 225 300 450 450 600 600 375 375 525 600
> 500 - 600 300 300 450 600 600 375 450 450 600
> 600 - 700 300 225 450 600 375 450 450 525
> 700 - 800 225 225 300 375 450 450 525 600
> 800 - 900 225 225 300 375 450 525 600
> 900 - 1000 225 300 375 450 525 600
> 1000 - 1100 225 300 375 450 600
> 1100 - 1200 300 300 450 525 600
> 1200 - 1300 300 375 450 525
> 1300 - 1500 300 375 525 600

ANEXA Nr. 3  

Testul de control al astmului (ACT™) 


1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?
Mai mult de o dată pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopţi pe săptămână 2 - 3 nopţi pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu Salbutamol, Ventolin®, Seretide®, Berotec® sau Becotide®)?
De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puţin Deloc
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
1 2 3 4 5

ANEXA Nr. 4  

Chestionarul de control al astmului (ACQ®) 


1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată
1 Rareori
2 De puţine ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-aţi trezit dimineaţa? 0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în general, în activităţile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puţin limitat/ă
2 Puţin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc
1 Foarte puţină
2 Puţină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată
1 Rareori
2 Puţin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu bronhodilatator cu acţiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare zi?
(Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la această întrebare, vă rugăm să cereţi ajutor) 		0 Deloc
1 1 - 2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
2 3 - 4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
3 5 - 8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
4 9 - 12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
5 13 - 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 262, cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM 

   1. Indicaţii terapeutice 
    Benralizumab este indicat ca tratament de întreţinere add-on la pacienţii adulţi cu astm eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus β-agonişti cu durată lungă de acţiune. 
   a) Criterii de includere a in tratamentului cu benralizumab 
   1) Vârsta peste 18 ani (adulţi) 
   2) Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul şi Prevenirea Astmului (GINA). 
   3) Eozinofile în sângele periferic: ≥ 300 celule/μl la iniţierea tratamentului sau ≥ 150 celule/μl la cei trataţi intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) ≥ 8 mg/zi(8 mg prednison/echivalent 6 mg metilprednisolon); 
    Vechimea analizelor să nu depăşească 12 luni. 
   4) Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă: 
   a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acţiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă şi aderenţă la tratament confirmată de medicul curant); 
   b. managementul corect al comorbidităţilor (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiţii (fumatul de ţigarete); 
   5) Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre: 
   a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm); 
   b. exacerbări frecvente (≥ 2/an) care necesită corticoseroizi oral şi/sau injectabil de scurtă durată, sau ≥ 1exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (≥ 1/an) care necesită spitalizare. 
   b) Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab 
   1) Hipesensibilitate/intoleranţă la benzalizumab sau la unul din excipienţi 
   2) Necomplianţă, in opinia medicului curant 
   3) Sarcină 
    Este de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt. 
   4) Alăptare 
    Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. 
   c) Precauţii 
    Pacienţii cu infecţii helmintice preexistente cunoscute: trebuie trataţi înainte de începerea terapiei cu benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecţie helmintică ce nu raspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecţiei helmintice. 
   2. Posologie şi mod de administrare 
   2.1. Posologie 
    Doza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecţie subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni. 
    Dacă la data planificată este omisă o injecţie, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform shemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă. 
    Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puţin anual, în funcţie de severitatea afecţiunii şi controlul exacerbărilor. 
   2.2. Mod de administrare 
    Benralizumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul braţului, al coapsei sau a abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu induraţii. 
    Administrarea bernalizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătăţii sau de o persoană care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul părţii superioare a braţului, a coapsei sau a abdomenului. 
    Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienţii care au deja experienţă cu tratamentul cu benralizumab, numai după primirea instrucţiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată şi a informaţiilor despre semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate, şi dacă pacientul nu are antecedente cunoscute de anafilaxie. 
    Pacienţii cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizaţi o perioadă de timp adecvată după administrarea tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore. 
    Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după iniţierea tratamentului cu benralizumab. Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat şi sub supravegherea unui medic. 
    Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după iniţierea tratamentului. 
    Exacerbarile acute ale astmului aparute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea tratamentului cu benralizumab, şi trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbarilor. 
    Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu există argumente în studii clinice). 
   2.3. Reacţii adverse posibile 
    Reacţii de hipersensibilitate: Reacţii acute sistemice incluzând reacţii anafilactice şi reacţii de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupţie cutanată tranzitorie) pot apărea în primele ore după administrarea benralizumab, dar şi cu debut întârziat (câteva zile). 
    În cazul unei reacţii de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat. 
    Alte reacţii adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectare 
    Raportarea reacţiilor adverse. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adverse suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (https://adr.anm.ro). 
   2.4. Monitorizarea tratamentului cu benralizumab 
    Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puţin o dată pe an privind severitatea bolii şi gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu benzalizumab: 
   1. controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 şi 3); 
   2. frecvenţa exacerbărilor severe; 
   3. spirometrii seriate minim 3 pe an. 
    Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca: 
   1. răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menţinerea funcţiei pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); 
   2. răspuns parţial favorabil (cel puţin 1 criteriu de răspuns favorabil); 
   3. răspuns nefavorabil sau agravare. 
    Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienţii la care se menţine efectul favorabil (complet sau parţial). 
   2.5. Oprirea tratamentului cu benralizumab 
    Oprirea tratamentului cu benralizumab se face prin: 
   1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicaţiei medicale; 
   2. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament sau efectului considerat insuficient sau absent de către medicul curant. 
   2.6. Prescriptori 
    Medicii din specialităţile pneumologie, alergologie şi imunologie clinică. 

ANEXA Nr. 1  

Dozele zilnice mici, medii şi mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019 


Adulţi şi adolescenţi (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator doză zilnică (mcg) (doza masurata)
Mică Medie Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC) 200-500 500-1000 ≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA) 100-200 200-400 ≥ 400
Budesonidă (DPI) 200-400 400-800 ≥ 800
Ciclesonidă (HFA) 80-160 160-320 ≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI) 100 n/a ≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI) 100-250 250-500 ≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA) 100-250 250-500 ≥ 500
Mometazonă furoat 110-220 220-440 ≥ 440
Triamcinolon acetonid 400-1000 1000-2000 ≥ 2000

ANEXA Nr. 2  

Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT™) 


1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceţi la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la şcoală sau acasă?
Tot timpul Majoritatea timpului O parte din timp Puţin timp Niciodată
1 2 3 4 5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi avut dificultăţi de respiraţie?
Mai mult de o dată pe zi O dată pe zi De 3 - 6 ori pe săptămână O dată sau de două ori pe săptămână Deloc
1 2 3 4 5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-aţi trezit în timpul nopţii sau mai devreme decât de obicei dimineaţa, din cauza simptomelor astmului dvs. (respiraţie şuierătoare, tuse, respiraţie dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopţi pe săptămână 2 - 3 nopţi pe săptămână O dată pe săptămână O dată sau de două ori Deloc
1 2 3 4 5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des aţi utilizat medicaţia de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori pe zi De 1 sau 2 ori pe zi De 2 sau 3 ori pe săptămână O dată pe săptămână sau mai puţin Deloc
1 2 3 4 5
5. Cum aţi evalua controlul pe care l-aţi avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc Slab controlat Oarecum controlat Bine controlat Controlat pe deplin
1 2 3 4 5

ANEXA Nr. 3  

Asthma Control Questionnaire®(ACQ) 


1. În ultimele 7 zile, cât de des v-aţi trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului? 0 Niciodată
1 Rareori
2 De puţine ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-aţi trezit dimineaţa? 0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă aţi fost, în general, în activităţile dvs. din cauza astmului? 0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puţin limitat/ă
2 Puţin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer aţi simţit, în general, din cauza astmului? 0 Deloc
1 Foarte puţină
2 Puţină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp aţi avut, în general, un hârâit în piept? 0 Niciodată
1 Rareori
2 Puţin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalaţii cu bronhodilatator cu acţiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) aţi folosit, în medie, în fiecare zi?
(Dacă nu sunteţi sigur/ă cum să răspundeţi la această întrebare, vă rugăm să cereţi ajutor) 		0 Deloc
1 1-2 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
2 3-4 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
3 5-8 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
4 9-12 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
5 13-16 pufuri/inhalaţii în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalaţii în cele mai
multe zile

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM 

   1. INDICAŢII TERAPEUTICE 
    Ivacaftor este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni si având greutate mai mare de 7 kg cat si adolescenţilor şi adulţilor cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutaţii de sincronizare (mutaţii de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R. 
    Ivacaftor comprimate este de asemenea indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutaţie R117H a genei CFTR (vezi specificaţii în tabel 1). 
   2. CRITERII DE INCLUDERE 
   • Pacienţii diagnosticaţi cu fibroză chistică având una din mutaţiile mai sus menţionate 
   • Vârsta peste 12 luni şi 7 kg pentru preparatul sub formă de granule 
   • Vârsta peste 6 ani si greutate de cel puţin 25 kg, adolescenţi şi adulţi, pentru preparatul sub formă de tablete 
   • Toţi pacienţii trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului 
   • Test genetic care să confirme prezenţa uneia din mutaţiile menţionate anterior 
   • Consimţământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii sau părinţii respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere şi de oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. 
   3. CRITERII DE EXCLUDERE 
   • Vârsta sub 12 luni şi greutatea sub 7 kg pentru preparatul granule 
   • Vârsta sub 6 ani şi greutatea sub 25 kg pentru preparatul sub formă de tablete 
   • Pacienţii cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutaţiile menţionate anterior 
   • Refuzul semnării consimţământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate. 
   • Pacienţii cu intoleranţă la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză 
   4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI 
    Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficienţă şi pentru verificarea complianţei la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului şi ulterior anual la acei pacienţi ce rămân in tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea aceloraşi cerinţe de eficienţă si complianţă. 
   a) Absenţa eficienţei tratamentului 
    Se consideră că tratamentul este eficient dacă: 
   - Valoarea obţinută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau 
   - Valoarea obţinută la Testul sudorii scade cu cel puţin 30% din valoarea iniţială 
   Notă:  
    în cazul în care testul sudorii iniţial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficienţa va fi demonstrată prin creşterea FEV1 cu cel puţin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior iniţierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria. 

   Notă:  
    în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidenţiază, se vor verifica iniţial complianţa la tratament şi corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicaţie concomitentă) si apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei. 

   b) Pacient necompliant la evaluările periodice 
   c) Renunţarea la tratament din partea pacientului 
   d) Întreruperea din cauza reacţiilor adverse 
   e) Creşteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate şi riscurile posibile ale reluării tratamentului si se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu. 
   5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE 
    Ivacaftor se poate iniţia doar de către medicii care îşi desfăşoară activitatea in centre destinate evaluării si tratamentului fibrozei chistice şi doar la pacienţii cu mutaţiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă şi validată, pentru a confirma prezenţa uneia din mutaţiile indicate in criteriile de includere. 
   • Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar si nu 9T) identificate in asociere cu mutaţia R117H la adolescenţii aflaţi la vârstă postpubertală va fi iniţiată terapia doar daca aceştia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau daca este evidenţiata anomalia de funcţie a CFTR. 
    Ivacaftor în monoterapie: 

Pacienţii cu vârsta de cel puţin 6 luni - forma granule 


Greutate Doza Doza zilnică totala
≥ 5 kg si < 7 kg 25 mg pe cale orală o dată la 12 ore, 50 mg
≥ 7 kg si < 14 kg 50 mg pe cale orală o dată la 12 ore 100 mg
≥14 kg si < 25 kg 75 mg pe cale orală o dată la 12 ore 150 mg

    Pacienţii cu vârsta de > 6 ani şi cu greutate >25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg). 
    Administrare: 
    Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conţinut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice . 
    Comprimate: Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. 
    Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosinţă unică şi trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicaţie. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinţi. 
    Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii. 
    Contraindicaţii: Ivacaftor nu se administrează la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, la pacienţi cu unele afecţiuni ereditare rare (de tipul intoleranţei la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbţie de glucoză sau galactoză). 

Administrarea Ivacaftor- tabel 1 


• Ivacaftor • Oral • ≥ 12 luni
• Greutate ≥ 7 kg si
< 14kg: 50 mg granule x 2 /zi
• Greutate ≥ 14 kg si
< 25kg: 75 mg granule x 2/zi
• Greutate ≥ 25 kg: 150 mg (sub forma de tablete) x 2/zi 		• Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezinta una din următoarele mutaţii (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.
• R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) - la acei adolescenţi cu vârstă postpubertală daca:
• Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidenţa anomaliei de funcţie a CFTR
• Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică
• Monitorizare
• Funcţia hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual.
• Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului şi ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani.
• Testul sudorii înaintea începerii tratamentului şi la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual.
• Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului şi ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani.
• Administrarea se face la o masă ce conţine grăsimi.
• Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriţă (5 ml) de alimente - piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră.
• Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă, nu se pisează.
• Dozele se administrează la circa 12 ore interval.
• Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roşii.
• Se verifică întotdeauna posibilele interacţiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi tabel interacţiuni).

    Atenţionări şi precauţii speciale: 
    Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză şi ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare. 
    Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A şi la pacienţii cu afectare hepatica sau renală semnificativă. 
    În eventualitatea unei creşteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienţii cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă şi trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creşterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului. 


Afectare hepatica Doză
Uşoară (Child-Pugh Class A) Nu necesită ajustarea dozei!
Moderată (Child-Pugh Class B) • Greutate ≥ 7 kg si < 14 kg: 50 mg (granule) x 1 /zi
• Greutate ≥ 14 kg si < 25 kg: 75 mg (granule) x 1 /zi
• Greutate ≥ 25 kg: 150 mg (tablete) x 1/zi

    Administrarea nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăşi riscurile. 
    Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal. 

Interacţiuni medicamentoase 


Medicament Efect asupra Ivacaftor Recomandare
Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Sunătoarea (Hypericum
perforatum) 		Reduc semnificativ nivelul plasmatic Nu se asociază
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telitromicină, Eritromicina Cresc nivelul plasmatic Scăderea dozei de Ivacaftor
Se administrează de 2 ori pe săptămână
7 kg pana la < 14 kg = 50 mg
14 kg pana la < 25 kg = 75 mg
peste 25 kg = 150 mg
Fluconazol Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 1 tb pe zi
Claritromicină Creste nivelul plasmatic Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea ei cu azitromicină
Digoxină, Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus Ivacaftor creşte nivelul plasmatic al acestor medicamente Se recomandă prudenţă, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente
Corticoizi doze mari Reduc semnificativ nivelul plasmatic
Warfarină şi derivaţi Ivacaftor creşte nivelul
plasmatic al acestora 		Monitorizare INR pentru evaluarea efectului şi urmărirea reacţiilor
adverse ale warfarinei
Midazolam, Alprazolam, Diazepam, Triazolam Fără efect fără modificarea dozelor
Contraceptive orale Fără efect Fără modificarea dozelor

   Notă:  
    Studiile despre interacţiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienţii adulţi. 
    Cat privesc sarcina şi alăptarea nu există date suficiente. 
    Poate produce ameţeală, deci este necesara prudenţa în timpul condusului. 

   VI. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR 
    La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului: 
   • Rezultatul analizei genetice care confirmă prezenţa a cel puţin una din mutaţiile pentru care este indicat medicamentul 
   • Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1) 
    Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor: 
   • Evaluarea eficienţei tratamentului: 
   1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau 
   2. Efectuarea probelor funcţionale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l 
   • Luna a 3-a de la iniţierea tratamentului ( anexa 2) plus: 
   1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani şi testul sudorii iniţial sub 60 mmol/l 
   2. Evaluarea complianţei la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului si al medicaţiei concomitente ce poate interfera cu acţiunea Ivacaftor. 
   • Luna a 6-a şi a 12-a din primul an de la iniţierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2. 
    Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la iniţierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare. 
    Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcţie de gradul de afectare hepatică/renală si de complicaţiile bolii de fond. 
    Anexa 1 şi anexa 2 vor fi transmise de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în vederea luării în evidenţă a pacienţilor sau excluderii acestora din evidenţă, după caz. 
   VII. PRESCRIPTORI: 
    Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de iniţiere al tratamentului si vor emite prima prescripţie medicala pentru o perioada de maxim 30/31 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte din unul din Centrele Regionale de fibroză chistică unde se pot asigura condiţiile necesare monitorizării adecvate pentru aceşti pacienţi. După iniţierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieşire de la medicul coordonator. 
    Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament si 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării). 
    DOSARUL DE INIŢIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente: 
   1. Datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate); 
   2. Referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar pediatru / pneumolog / pneumolog pediatru. 
   3. Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea: 
    ☐ DA ☐ NU 
   4. Bilet de externare sau scrisoare medicală dintr-un Centru de Fibroză Chistică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză. 
   5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutaţie specificată în indicaţiile terapeutice ale preparatului, semnat şi parafat de un medic specialist / primar genetician; 
   6. Evaluarea iniţială - clinică şi paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol); 
   7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice). 

ANEXA Nr. 1  

Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
. . . . . . . . . . 

Fişa de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză 


Nume
Prenume
Data naşterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic- mutaţia
Testul sudorii
(valoare/tip de aparat)
Antecedente personale fiziologice
Antecedente personale patologice semnificative ( afectare pulmonară, digestivă, complicaţii)
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice obligatorii la iniţierea tratamentului
Testul sudorii ( cu maxim 6 luni anterior) valoare/tip aparat
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani)
Examen oftalmologic

    SE RECOMANDĂ: 
    Ivacaftor - forma farmaceutică . . . . . . . . . . doza: . . . . . . . . . . Perioada . . . . . . . . . . 


Medic:
Semnătura, parafă:
Data completării Fişei de iniţiere:

ANEXA Nr. 2  

Fişa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor 

Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză
. . . . . . . . . . 

Tip evaluare
[ ] 6 luni; [ ] 12 luni; 

    Anul iniţierii tratamentului cu Ivacaftor 


Nume
Prenume
Data naşterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Spirometrie La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani) **
Examen oftalmologic ***

   * la 6 luni de la iniţiere şi ulterior anual 
   ** la 6 luni de la iniţiere până la 6 ani 
   *** la iniţiere şi apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani 
   # la 6 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni 

    SE RECOMANDĂ: 
    ☐ ☐ Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică . . . . . . . . . . doza: . . . . . . . . . . perioada . . . . . . . . . . 
    ☐ ☐ Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor 

Medic centru de expertiză:
Semnătură, parafă:
Data completării Fişei de monitorizare:

ANEXA Nr. 3
 
    FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR 
    Subsemnatul(a) . . . . . . . . . ., cu CI/BI . . . . . . . . . . pacient /părinte/tutore legal al copilului . . . . . . . . . . cu CNP . . . . . . . . . . diagnosticat cu fibroză chistică şi cu minim o mutaţie (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplineşte criteriile de includere) am fost informat de către . . . . . . . . . . privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco). 
    Kalydeco este un medicament care conţine substanţa activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg şi plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor. 
    Ivacaftor se utilizează în tratamentul pacienţilor cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni şi adulţi care au una din mutaţiile descrise anterior şi care modifică transportul normal al clorului şi respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potenţiator). 
    Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză. 
   • Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse. Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecţii căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, ameţeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creşterea transaminazelor, erupţie cutanata, suprainfecţii bacteriene. 
   • Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greaţă, formaţiuni la nivelul sânilor. 
   • Reacţii adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamaţie de glandă mamară (mastita), durere sau inflamaţie la nivelul mamelonului. 
   • Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina. 
   • Ivacaftor poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. 
   • Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteţi părinte de pacient) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente concomitent cu Ivacaftor. 
   • Spuneţi medicului dacă primiţi dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente: 

Medicament Indicaţie Da
Rifampicina Tratamentul tuberculozei
Fenobarbital,
Carbamazepina,
Fenitoina 		inducerea somnului,
prevenirea convulsiilor
Ketoconazol,
Itraconazol,
Posaconazol,
Fluconazol
Voriconazol, 		Tratamentul infecţiilor fungice
Claritromicină
Eritromicină 		Tratamentul infecţiilor bacteriene
Digoxină Tratamentul sau prevenţia insuficienţei cardiace
Ciclosporină,
Everolimus,
Sirolimus,
Tacrolimus 		Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, antitumorale
Corticoizi doze mari Tratamentul afecţiunilor inflamatorii asociate,
Parafină şi derivaţi Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac

    Aceste medicamente influenţează eficienţa Ivacaftor şi necesită modificarea dozelor şi respectiv monitorizare specială. 
    Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale, funcţia pulmonară şi afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni şi ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar). 
    Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligaţia de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la iniţierea tratamentului şi ulterior anual în Centru de Fibroză chistică şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de fibroză chistică. 
    În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de Fibroză chistică, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, aşa cum este stipulat în protocolul terapeutic. 
    În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficienţă, medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor. 
    Sunt de acord să respect condiţiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor. 
    Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi de către asistenta medicală privind modul de administrare. 
    După iniţierea tratamentului in Centrul de Fibroza chistica, in termen de maxim 14 zile mă oblig sa mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie). 


Pacient
Semnătura:
Părinte/ Tutore legal:
Semnătura:
Medic curant:
Semnătură:
Medic coordonator Centru:
Semnătură:
Data:

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 264, cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM 

    Indicaţii terapeutice 
    Scăderea tensiunii intraoculare crescute la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi la pacienţii cu hipertensiune oculară. 
   • Ca monoterapie la pacienţii: 
   - care pot avea beneficii din utilizarea picăturilor oftalmice fără conservanţi in prima linie 
   - care nu răspund suficient la tratamentul de primă linie 
   - care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii la tratamentul de primă linie 
   • Ca adjuvant în tratamentul cu beta-blocante 
    Tafluprostum este indicat la adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. 
    Doze şi mod de administrare 
    Doza recomandată este o picătură de Tafluprostum în sacul conjunctival al ochiului (ochilor) afectat (afectaţi), o dată pe zi, seara. 
    Frecvenţa administrării nu trebuie să depăşească o dată pe zi. 
    Nu se utilizeaza Tafluprostum mai mult de o dată pe zi, deoarece eficacitatea tratamentului poate să fie redusă in cazul administrarilor cu frecventa mai mare. 
    In cazul in care se omite administrarea unei doze, nu se administreaza o doza dubla pentru a compensa doza uitata ci se continua administrarea cu doza uzuala. 
    Contraindicaţii 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă tafluprost sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. 
   - In perioada de alaptare 
   - In graviditate 
    Atenţionări şi precauţii 
   - in caz de operatii pe globul ocular inclusiv cataracta 
   - in caz de inflamatii ale anexelor sau globului ocular 
   - in caz de herpes simplex ocular 
    In situatiile mentionate anterior se va sista tratamentul cu Tafluprost si se va inlocui cu un beteblocant sau inhibitor de anhidraza carbonica. 
    Efecte adverse  
    Foarte frecvente: 
   - modificare treptată a culorii ochiului prin creşterea cantităţii de pigment brun în partea colorată a ochiului cunoscută sub denumirea de iris. În cazul în care culoarea ochilor dumneavoastră este un amestec de culori (albastru-brun, gri-brun, verde-brun sau galben-brun), este mai probabil să observaţi aceste modificări decât dacă aveţi o culoare unică a ochilor (albaştri, gri, căprui sau verzi). Orice modificare a culorii ochilor poate necesita ani de zile să apară, cu toate că este vizibilă, de regulă, după 8 luni de tratament. Aceste modificări ale culorii ochilor pot fi permanente şi diferenţa de culoare e mai evidentă dacă utilizaţi Saflutan la un singur ochi. Se pare că nu sunt probleme asociate cu modificarea culorii ochilor. 
   - înroşire a ochilor 
   - iritaţie a ochilor (senzaţie de arsură, mâncărime, usturime, înţepături sau senzaţie de corp străin în ochi). In caz de Iritaţie severă a ochilor, care determină lăcrimarea excesivă a ochilor, pacientul trebuie sfatuit sa se adreseze imediat medicului curant putand fi necesară reevaluarea tratamentului. 
   - modificare treptată a genelor ochiului tratat şi a părului fin din jurul ochiului tratat. Aceste modificări implică accentuarea culorii (înnegrirea), creşterea lungimii, grosimii şi numărului de gene. 
    Frecvente: 
   - iritaţie sau afectare a suprafeţei ochiului, inflamare a pleoapelor (blefarită), durere la nivelul ochiului, sensibilitate la lumină (fotofobie), conjunctivită. 
    Mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane): 
   - umflare a pleoapelor, uscăciune a ochilor, inflamare sau iritaţie a suprafeţei ochiului (keratită), vedere înceţoşată, inflamare a părţii colorate a ochiului (uveită), inflamare a retinei (edem macular). 
   - erupţii trecătoare pe piele 
   - înnegrire a pielii pleoapelor. 
    Prescriptori: 
    Tratamentul se initiaza de catre medicul oftalmolog si poate fi continuat de catre medicul oftalmolog sau medicul de familie in dozele si pe durata mentionate in scrisoarea medicala. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM 

   I. Indicaţii 
    Afliberceptum este indicat la adulţi pentru tratamentul: 
   a. degenerescenţei maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), 
   b. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), 
   c. afectării acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) 
   II. Criterii de excludere 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă aflibercept sau la oricare dintre excipienţi 
   - Infecţie oculară sau perioculară activă sau suspectată 
   - Inflamaţie intraoculară activă, severă 
   III. Doze si Mod de administrare 
    Afliberceptum se administrează numai sub formă de injecţii intravitreene. 
    Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experienţă în administrarea injecţiilor intravitreene. 
   a. Degenerescenţa maculara legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă) 
   1. Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg t, echivalent cu 50 microlitri. 
   2. Tratamentul cu afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni. 
   3. Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menţinut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip " trateaza si prelungeste", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător, la un minim de două luni în timpul primelor 12 luni de tratament. 
    În funcţie de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvenţă mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare. 
    Nu au fost studiate intervale de tratament între injectectări mai lungi de patru luni. 
   b. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală) 
    Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. 
    După injectarea iniţială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obţine acuitatea vizuală maximă şi/sau nu există semne de activitate a bolii. 
    Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează si prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. 
    În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare şi tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcţie de răspunsul individual al pacientului. 
   c. Afectarea acuităţii vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) 
    Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri. 
    Tratamentul cu Afliberceptum este iniţiat cu o injecţie o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecţie la interval de 2 luni. 
    După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, şi pe baza rezultatelor funcţiei vizuale şi/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează si prelungeşte", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele funcţiei vizuale şi/sau anatomice să fie menţinute stabile; nu există însă date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval. 
    În cazul în care rezultatele vizuale şi/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. 
    Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant şi poate fi realizat cu o frecvenţă mai mare decât programul de injecţii recomandat. 
   IV. Monitorizare 
    Imediat după injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru creşterea presiunii intraoculare. 
    După injectarea intravitreeană, pacienţii trebuie instruiţi să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroşirea ochilui, fotofobie, vedere înceţoşată). 
    Nu este necesară monitorizarea între administrări. 
    Monitorizarea activităţii bolii poate include examen clinic, teste funcţionale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerenţă optică sau angiofluorografie). 
   V. Prescriptori: 
    Tratamentul se initiaza si se continua de catre medicul in specialitatea oftalmologie. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 266, cod (V001D): DCI DEFEROXAMINUM 

    Definiţia afecţiunii 
    Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: 
   - β-talasemia majoră şi intermedia 
   - sindroame mielodisplazice 
   - aplazie medulară 
   - alte anemii 
   - boli hemato-oncologice politransfuzate 
    În absenţa tratamentului chelator de fier evoluţia este progresivă spre deces prin multiple insuficienţe de organ datorate supraîncărcării cu fier. 
    Criterii de includere 
   - pacienţi cu β-talasemie majoră cu vârste peste 2 ani; 
   - după transfuzia a aprox. 20 unităţi concentrat eritrocitar sau la o valoare a feritinei serice în jur de 1000 μg/l. 
    Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
    Dozele standard 
   - la copii 20 - 40 mg/Kgc (nu se depăşeşte 40 mg/Kgc) 
   - la adult 50 - 60 mg/Kgc 
   - în perfuzie subcutanată lentă pe parcursul a 8 - 12 ore/zi, minim 6 nopţi/săptămână prin intermediul unei pompiţe portabile; 
   - în funcţie de vârsta pacientului, greutate şi nivelul feritinei serice cu păstrarea indexului terapeutic (doza medie zilnică de Desferal în mg/Kgc/valoarea feritinei serice în μg/l) sub 0,025; 
   - se asociază vitamina C în doză limitată la 2 - 3 mg/Kgc/zi (oral şi numai timpul perfuziei); 
    Chelarea intensivă cu deferoxamină - infuzie continuă 24 ore intravenos sau subcutanat are următoarele indicaţii: 
   - persistenţa valorilor crescute ale feritinei serice; 
   - boală cardiacă semnificativă; 
   - înaintea sarcinii sau transplantului medular. (doză 50 - 60 mg/Kgc/zi) 
    Monitorizarea tratamentului 
   - la fiecare 3 luni: 
   - feritina serică; 
   - monitorizarea creşterii longitudinale şi greutăţii corporale la pacienţii pediatrici; 
   - control oftalmologic şi audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului şi la 3 luni pentru pacienţii cu concentraţii plasmatice ale feritinei serice scăzute şi anual în rest; 
   - bianual evaluarea funcţiei cardiace; 
   - anual evaluarea funcţiei endocrine. 
    Criterii de excludere din tratament 
    Reacţii adverse: 
   - sistemice cronice: 
   • oculare; 
   • auditive; 
   • displazia cartilaginoasă a oaselor lungi şi coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creştere la copiii mici; 
   - sindrom pulmonar acut; 
   - reacţii senzitive generalizate; 
   - reacţii cutanate locale severe; 
   - hipersensibilitate la deferoxamină (şoc anafilactic, angioedem) 
    Comorbidităţi: 
   - insuficienţă renală severă; 
   - Non-responder: 
   • nu este cazul 
   - Non-compliant: 
   • datorită administrării subcutanate zilnice complianţa este scăzută la tratament. 
    Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 267, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM 

   I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII 
   - Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în: 
   • beta-talasemia majoră şi intermedia 
   • sindroame mielodisplazice 
   • aplazie medulară 
   • alte anemii 
   • boli hemato-oncologice politransfuzate 
   • transplant medular 
   - Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) 
   - Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier. 
   II. CRITERII DE INCLUDERE: 
   - tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥ 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult 
   - atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi: 
   • la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥ 7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, 
   • la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (< 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult, 
   • la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraincarcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar in alte situatii decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medlar) 
   - tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă 
   III. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): 
   E. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate 
    Doze: 
   - după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină >1000 μg/l 
   • doza iniţială de 14 mg/Kgc/zi; 
   • poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ > 4 unităţi/lună pentru un adult) 
   - la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi; 
   - tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului. 
    Ajustarea dozei 
   - la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei 
   - ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier) 
   - la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg 
   - la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp) 
   - la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă. 
    Forma farmaceutică. 
   - Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg şi 500 mg 
   - Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg 
    Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg. 
    Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. 

Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge 


Comprimate filmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Transfuzii Feritină plasmatică
Doza iniţială 14 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi După 20 unităţi (aprox. 100 ml/kg) de ME sau > 1000 μg/l
Doze iniţiale alternative 21 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi > 14 ml/kg/lună de ME (aprox. > 4 unităţi/lună pentru un adult)
7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi < 7 ml/kg/lună de ME (aprox. < 2 unităţi/lună pentru un adult)
Pentru pacienţii bine controlaţi cu deferoxamină O treime din doza de deferoxamină Jumătate din doza de deferoxamină
Monitorizare Lunar
Interval-ţintă 500-1000 μg/l
Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creştere
3,5 - 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/ zi > 2500 μg/l
Scădere
3,5-7 mg/kg/zi La pacienţii trataţi cu > 21 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi La pacienţii trataţi cu > 30 mg/kg/zi < 2500 μg/l
Când se atinge valoarea-ţintă 500-1000 μg/l
Doza maximă 28 mg/kg/zi 40 mg/kg/zi
Se va avea în vedere întreruperea tratamentului < 500 μg/l

   F. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT) 
    Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l 
    Doza iniţială 
    Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp 
    Ajustarea dozei 
   - la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. 
   - daca feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg 
   - la pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l 
   - daca feritină plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit. 
    În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie a unui comprimat întreg. 
    Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos. 

Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge 


Comprimate filmate/granule Comprimate pentru dispersie orală Concentraţie hepatică de fer (CHF)* Feritină plasmatică
Doza iniţială 7 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi ≥ 5 mg Fe/g ms sau > 800 μg/l
Monitorizare Lunar
Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni) Creştere
3,5 - 7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi ≥ 7 mg Fe/g ms > 2000 μg/l
Scădere
3,5-7 mg/kg/zi 5-10 mg/kg/zi < 7 mg Fe/g ms ≤ 2000 μg/l
Doza maximă 14 mg/kg/zi 7 mg/kg/zi 20 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi
La adulţi neevaluat si ≤ 2000 μg/l
La copii şi adolescenţi
Întreruperea tratamentului < 3 mg Fe/g ms sau < 300 μg/l
Readministrarea tratamentului Nerecomandata

   * CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. 

   IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: 

Test Frecvenţă
Feritinemie lunar
Creatinemie - de două ori înainte de începerea tratamentului
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Clearence al creatininei - înainte de începerea tratamentului;
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Concentraţii plasmatice ale transaminazelor lunar
Proteinurie la 3 luni
Indicatori ai funcţiei tubulare după cum este necesar
Testare auditivă şi oftalmologică înainte de începerea tratamentului şi apoi anual

   V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: 
   - Reacţii adverse: 
   • creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice; 
   • creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.) 
   • modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice; 
   • reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul). 
   - Co-morbidităţi: 
   • insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative; 
   • insuficienţă hepatică severă; 
   - hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi; 
   - sarcina. 
   VI. PRESCRIPTORI: 
   - medicul hematolog; 
   - in judetele in care nu exista medic hematolog, prescriptia poate fi facuta de medicul oncolog 
   - medicul pediatru 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 268, cod (V003D): DCI SEVELAMER 

    Indicaţii 
    Administrarea sevelamer hidroclorid este recomandată ca terapie de linia a doua în tratamentul hiperfosfatemiei în BCR stadiul 5D în cazuri selecţionate, la bolnavi dializaţi: cu hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) persistentă chiar după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricţie dietetică de fosfaţi, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conţinutul în fosfaţi al alimentelor ingerate, adecvarea dializei) şi după o cură scurtă (4 săptămâni) de hidroxid de aluminiu sau atunci când există contraindicaţii ale sărurilor de calciu [(calcificări ectopice extinse, hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL, calciu ionic seric > 5,4 mg/dL), iPTH < 150 pg/mL (sub 2 - 3 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive]. 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
    Controlul concentraţiei fosfaţilor serici (3,5 - 5,5 mg/dL). 
    Doze 
    Doza de iniţiere: 
   - 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6 - 7,5 mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu în doză < 3 g/zi; 
   - 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5 mg/dL şi la bolnavii anterior trataţi cu săruri de calciu în doză > 3 g/zi. 
    Ajustarea dozei este recomandată după 2 - 3 săptămâni de tratament, în funcţie de fosfatemie: 
   1. > 5,6 mg/dL - se creşte fiecare doză cu 400 - 800 mg; 
   2. între 3,5 - 5,5 mg/dL - se menţine aceeaşi doză; 
   3. < 3,5 mg/dL - se scade fiecare doză cu 400 - 800 mg. 
    Monitorizare 
   1. calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia şi produsul fosfocalcic săptămânal până la atingerea valorilor ţintă şi la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar; 
   2. iPTH - semestrial (în absenţa tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D); 
   3. bicarbonatul seric - la 2 săptămâni interval în faza de iniţiere a tratamentului, apoi lunar; 
   4. colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial şi probele de coagulare - semestrial. 
    Întreruperea administrării 
    Este recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor la două determinări lunare consecutive. 
    Prescriptori 
    Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu sevelamerum hidrocloricum va fi efectuată de către medicii nefrologi. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru sevelamerum hidrocloricum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 269, cod (V004D): DCI AMINOACIZI, INCLUSIV
COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE 

    Indicaţii 
    Tratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esenţiali este indicat pacienţilor cu Boală cronică de rinichi (BCR) stadiile: 
   1. 4 şi 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 m2), stare de nutriţie bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianţă anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcţiei renale şi/sau întârzierea momentului iniţierii tratamentului de substituţie a funcţiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 şi 5. 
   2. 5D cu stare de nutriţie alterată (SGA B/C, serinemie < 3 g/dL) şi comorbidităţi (diabet zaharat, insuficienţă cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriţie. 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
   1. Reducerea/stoparea reducerii eRFG 
   2. Ameliorarea stării de nutriţie (creşterea serinemiei, ameliorarea SGA) 
    Doze 
   1. Pacienţii cu BCR stadiul 4 - 5: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea dietei: aport de 30 - 35 kcal/kg/zi şi de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe toată durata tratamentului; 
   2. Pacienţi cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care asigură un aport de 30 - 35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului. 
    Monitorizarea bolnavilor 
    Presupune urmărirea: parametrilor funcţiei renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici - trimestrial (uree serică şi urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriţie - semestrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă, SGA), respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă). 
    Criterii de excludere din tratament 
   1. Apariţia semnelor viscerale ale uremiei (pericardită, tulburări gastro-intestinale, encefalopatie), dezechilibre hidro-electrolitice severe şi reducerea eRFG sub 10 mL/min, cu necesitatea iniţierii dializei. 
   2. Refuzul sau non-complianţa bolnavului faţă de protocolul dietetic/terapeutic. 
   3. Apariţia semnelor de malnutriţie protein-calorică (SGA C, albuminemie < 3 g/dL). 
   4. Lipsa de ameliorare a semnelor de malnutriţie după 6 luni, la pacienţii cu BCR stadiul 5D. 
    Prescriptori 
    Tratamentul va fi prescris de medici nefrologi. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 270 cod (A09AA02): DCI PANCREATINUM (concentraţia 35.000 U FE) 

   I. Indicaţie terapeutica: 
   - tratamentul insuficientei pancreatice exocrine (IPE) determinată de afecţiuni cronice pancreatice (pancreatită cronică, pancreatectomie sau cancer pancreatic). 
   II. Diagnostic: 
   - Diagnosticul IPE se bazează pe un examen clinic, pe evaluarea unor deficienţe nutriţionale şi pe o biotestare a elastazei fecale. Este confirmat de o analiză ELISA a elastazei fecale pe probe de scaun, considerată ca reflectând o insuficienta severă dacă valoarea elastazei fecale este sub 100 μg/g de scaun, normală dacă este mai mare de 200 μg/g de scaun şi posibilă (reflectând o insuficienţă pancreatică uşoară) între cele două valori. 
   - Având în vedere beneficiile aşteptate (calitatea vieţii, pierderea în greutate, supravieţuirea), este important ca diagnosticul IPE să fie precoce pentru ca tratamentul cu enzime pancreatice să fie iniţiat cu promptitudine. 
   III. Stadializarca afecţiunii: 
   - Este necesară stabilirea diagnosticului de insuficienţă pancreatică (testare elastază fecală), şi stabilirea etiologiei insuficienţei pancreatice (pancreatită cronică, postrezecţie pancreatică, neoplazie pancreatică) 
   - Insuficienţa pancreatică în cadrul pancreatitei cronice: poate fi folosita clasificarea Manchester (tabel 1) sau criterii radiologice /ecoendoscopice pentru diagnostic si stadializare. 

Tabel 1. Clasificarea Manchester a pancreatitei cronice (PC) 


Forma uşoară. Cinci criterii esenţiale:
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Durere abdominală
Nu necesită analgezie regulat
Funcţie endocrină şi exocrină păstrate
Fără leziuni peri pancreatice
Forma moderată. Cinci criterii esenţiale:
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Durere abdominală
Utilizare regulată (săptămânală) de analgezice opioide
Dovezi ale alterării funcţiei endocrine/exocrine
Fără leziuni peripancreatice
Stadiu final.
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Unul sau mai multe dintre următoarele leziuni extrapancreatice
- Stricturi biliare
- Hipertensiune portală segmentară
- Stenoza duodenală
Plus cel puţin un criteriu dintre următoarele:
- Diabet zaharat
- Steatorce
ERCP: colangiopancrcatografia endoscopica retrograda
IRM: imagistica prin rezonanta magnetica
CT: tomografie computerizata

   - După pancreatectomie, IPE este cea mai frecventă complicaţie, dar nu întotdeauna imediată, cu excepţia pancreatectomiilor totale. IPE este gestionat cu enzime pancreatice de substituţie. 
   - Cancerul de pancreas: evaluarea stării nutriţionale a pacienţilor cu cancer pancreatic trebuie făcută întotdeauna cu grijă, în explorarea şi urmărirea pre-terapeutică, fie la pacienţii care pot fi operaţi, fie la cei care nu sunt rezecabili. Diagnosticul şi gestionarea IPE ar trebui să fie cât mai timpuriu posibil intrucât aceasta face parte din tratamentul suportiv. Acestea vizează îmbunătăţirea calităţii vieţii şi a toleranţei, precum şi creşterea aderenţei la tratamentele antitumorale. 
   IV. Criterii de includere: 
   - Vârsta: fără limite de vârstă. 
   - Elastaza fecală sub 100 μg/g de scaun. 
   - Elastaza fecală între 100-200 μg/g în prezenţa semnelor clinice sugestive, la pacienţi cu o cauză diagnosticată a IPE sau în prezenţa altor teste de laborator ce indică un sindrom de malabsorbţie. 
   - Prezenta cancerului pancreatic 
   • Cancerul local avansat sau metastatic indiferent de localizare - tratamentul substitutiv enzimatic se administrează întotdeauna 
   • Cefalic - independent de stadiul bolii si independent de valoarea elastazei fecale 
   • Corporeo-caudal - in prezenţa semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbţie pozitive 
   - Rezectia pancreatica 
   • in prezenţa semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbţie pozitive 
   V. Criterii de excludere din tratament: 
   a. Nu sunt descrise. 
   b. Nu se cunosc date legate de fertilitate, utilizarea la femei insarcinate, sau care alaptează. 
   c. Reacţii adverse severe - nu sunt descrise (posibile reacţii anafilactice). 
   d. Riscuri potenţiale importante pe termen lung: colopatie fibrozantă. 
   VI. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
   - Doza iniţială recomandată de enzime, în funcţie de greutate, este de 500 U-FE/kg/masă. 
    Doza necesară pentru o masă este cuprinsă între 25.000 şi 80.000 de U-FE şi o jumătate de doză pentru o gustare (3 mese si 2 gustări). 
   - Dozajul se stabileşte în funcţie de severitatea simptomelor iar dispariţia steatoreei la pacienţi sugerează un tratament eficient. 
   - În practică se pot utiliza 25.000 - 50000 U-FE, administrate la fiecare dintre cele trei mese principale ale zilei, respectiv jumătate de doza la gustări. Se creste doza dacă este necesar. 
   - Pentru pacienţii la care indicaţia terapeutică este neoplazia, se recomandă 40000 -50000 U-FE la mesele principale, rerspectiv 25000 U-FE la gustare. 
   VII. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-biologici şi periodicitate) 
   - Parametrii clinici: 
   • Optimizarea statusului nutriţional 
   • Ameliorarea deficitelor vitaminice 
   • Ameliorarea steatoreei 
   - Periodicitate: respectă periodicitatea de monitorizare a bolii de bază care a generat IPE (minim 6 luni - maxim 1 an între evaluări în prezenţa stabilităţii clinice). 
   - Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţia cu pancreatină. 
   VIII. Terapia adjuvantă recomandată în completarea tratamentului cu pancreatină 
   - dieta - include abstinenţa de la alcool, abstinenţa la tutun, fracţionarea meselor (mese reduse cantitativ, mai frecvente). Se recomandă o dieta normolipidică bogată în trigliceride cu lanţ mediu. 
   - suplimentare vitaminică → vitamine liposolubile A,D,E,K (pot fi administrate iniţial parenteral). 
   IX. Medici prescriptori: Tratamentul se iniţiază de medicii din specialitatea gastroenterologie, medicina interna, oncologie si poate fi continuat si de medicii de familie in dozele si pe durata menţionata in scrisoarea medicala. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 271 cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB  

    Date despre hemofilia A congenitala: 
    Hemofilia A este o afecţiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII şi care se caracterizează prin sângerări spontane sau traumatice. 
    Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. 
    Prevalenţa bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. în medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar proporţia formelor severe (nivelul FVIIKI %) este de 50-70%1. 
    Complicaţii ale hemofiliei: 
    Expunerea la concentratele de factor VIII este asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanţi anti factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine ineficient. Incidenţa inhibitorilor este de aproximativ 15-30% ia pacienţii cu hemofilie A. 
    Apariţia anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală. 
    Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme uşoare sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienţii cu hemofilia A si inhibitori in comparaţie cu cei fara inhibitori. Inhibitorii de FVIII au un risc crescut de complicaţii musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieţii1. 
    DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII 
    Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă. 
    Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu factorul VIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII 2. 
   I. Indicaţia terapeutică: 
    Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII. 
   II. Criterii de includere: 
    Pacienţi din toate grupele de vârstă (copii, adolescenţi şi adulţi), cu hetnofilie A congenitala: 
   • care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticaţi 
    sau 
   • care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu agenţi de bypass (CCPa şi rFVIIa)3-4. 
   III. Criterii de excludere: 
    Hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi: L-arginină, L-histidină, L-acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile 2. 
   IV. Tratament: 
    Recomandări pentru iniţierea tratamentului cu emicizumab: 
    Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanţe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa şi rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu Hemlibra. 
    Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate şi trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie2. 
    Doze: 
    Doza de încărcare: 
    3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni. 
    Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeaşi, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreţinere. 
    Doza de întreţinere: 
    1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau 
    3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau 
    6 mg/kg la fiecare patru săptămâni. 
    Schema terapeutică a dozei de întreţinere trebuie aleasă pe baza preferinţelor medicului şi a pacientului/aparţinătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament. 
    Calcularea dozelor: 
    Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după cum urmează: 
   • Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni: 
    Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată 
   • Urmată de o doză de întreţinere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg îa fiecare patru săptămâni, Începând cu săptămâna 5: 
    Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată 
   • Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează: 
    Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului (mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat. 
    Nu trebuie combinate în aceeaşi seringă diferite concentraţii de emicizumab (30 mg/ml şi 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat. 
    Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecţie2. 
    Durata tratamentului: 
    Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung. 
    Ajustări ale dozei ne durata tratamentului: 
    Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab. 
    Omiterea sau întârzierea administrării dozelor: 
    Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecţiile subcutanate de emicizumab programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obişnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeaşi zi pentru a compensa doza omisă2. 
   V. Monitorizarea (clinică şi de laborator) tratamentului cu emicizumab: 
    Pe baza studiilor preclinice, există posibilitatea apariţiei fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab creşte potenţialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează tratament profilactic cu emicizumab. 
    Experienţa în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrînolitice şi CCPa sau rFVIIa la pacienţii cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată. Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienţii trataţi cu emicizumab. ^ 
    Testele de laborator care sunt sau nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab, sunt menţionate în tabelul de mai jos. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze2. 

Rezultate ale testelor de coagulare influenţate şi ncinfluenţate de emicizumab 2  


Rezultate influenţate de emicizumab Rezultate neinfluenţate de emicizumab
- Timp de tromboplastină parţial activat (aPTT)
- Teste Bethesda (pe bază de coagulare) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII
- Teste de determinare într-o etapă a unui singur factor, pe baza aPTT
- Test pe baza aPTT de determinare a rezistenţei la proteina C activată (APC-R)
- Timp de coagulare activat (ACT)		 - Teste Bethesda (susbstrat cromogenic de origine bovină) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII
- Timpul de trombină (TT)
- Teste de determinare într-o etapa a unui singur factor, pe baza PT
- Teste cromogenice de determinare a unui singur factor, altul decât FVIII1
- Determinări imunologice (de exemplu, ELISA, metode turbidimetrice)
- Teste genetice pentru factori de coagulare (de exemplu, Factorul V Leiden, Protrombină 20210)

   VI. Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane) - Pacienţi cu hemofilie A şi inhibitori de factor VIII5 
    În ciuda eficacităţii ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de sângerare spontană la pacienţii cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienţi va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative. 
   a. Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puţin sever. Dată fiind amelioarea hemostazei la pacienţii trataţi cu emicizumab în profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne şi simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru unele cazuri. Sângerările semnificative fi severe sau cele ameninţătoare de viaţă, în continuare trebuie tratate prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare şi musculare înaintea tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar. 
   b. Precauţii privind doza si durata terapiei cu agenţi de bypass: 
   • Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) cu o doză de 90-120 μg/kg, ca doză iniţială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fî tratate cu 1-3 doze, administrate la intervale de 2 ore. 
   • Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienţii aflaţi în tratament cu emicizumab ar trebui evitată, iar rFVIIa ar trebui să fie prima opţiune pentru tratament. 
   • Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 Ul/kg ca doză iniţială şi nu va depăşi 100 Ul/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariţie a trombozei şi a microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100 Ul/kg/zi. 
   • Dozele repetate de agenţi de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai sus, se fac sub supravegherea medicului, luând în considerare evaluarea severităţii sângerărilor înainte de a se repeta dozele. 
   • Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenţii de bypass, se va lua în considerare utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă este parţial tolerat. Utilizarea acestor agenţi permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de origine bovină. 
   VII. Recomandări privind managementul intervenţiilor chirurgicale cu emicizumab 
    Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod forma! în cazul intervenţiilor chirurgicale. în studiile clinice, pacienţii au avut intervenţii chirurgicale fară întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab2. 
    Deşi emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reţinut când se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenţii chirurgicale. în cadrul studiilor clinice, unii pacienţi au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenţii chirurgicale minore, în timp ce alţii nu. Această situaţie este similară cu ceea ce s-a observat în timp la pacienţii cu hemofilie formă moderată5. 
   • Intervenţiile chirugicale ar trebui sa fie efectuate în centre cu experienţă şi cu acces la testele necesare de laborator atunci când se utilizează în acelaşi timp şi agenţi hemostatici. 
   • Intervenţiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienţii au finalizat faza de iniţiere a tratamentului cu emicizumab şi sunt în faza de menţinere cu o doză fixă, stabilită. 
   • Emicizumab în monoterapie - această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul intervenţiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menţine nivelurile de factor în limitele normale, pentru o perioadă de mai multe zile. 
   • Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca şi accesul la teste specifice de laborator pentru monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII cu înlocuirea FVIII) sunt de o importanţă maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienţii trataţi cu emicizumab ce au nevoie de proceduri chirurgicale. 
   • Pentru proceduri şi intervenţii chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicaţii serioase, pacienţilor trebuie să li se administreze factor rFVIIa, pre şi post operator pentru a menţine hemostaza în parametrii normali. 
   • Medicii sunt avertizaţi să ia în considerare faptul că complicaţiile hemoragice cauzate de intervenţiile chirurgicale la pacienţii cu hemofilie depăşesc încă cu mult complicaţiile trombotice în frecvenţă şi morbiditate / mortalitate. 
   VIII. întreruperea tratamentului: 
    Pacienţii care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizaţi pentru apariţia evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa. 
    Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotica (MAT) şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic2. 
   IX. Reluare tratament: 
    După rezoluţia MAT, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie sa analizeze, în funcţie de caz, riscurile şi beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab2. 
   X. Prescriptori 
    Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unitatile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie si talasemie. 
    Referinţe: 
   1. WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 9 martie 2021) 
   2. RCP Emicizumab (Hemlîbra) https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-mformation/hemlibra-epar-product-information_ro.pdf (accesat pe 9 martie 2021) 
   3. https://www,nej m.org/doi/lu 11/10.1056/NEJMoa 1703068 (accesat pe 9 martie 2021) 
   4. https ://ashpubl ications.org/blood/article/13 4/24/2127/375128/A-multicenter-open-1abel-phase-3-study-of (accesat pe 9 martie 2021) 
   5. htlps://w'\vw.hemophilia.org/hcallhcare-professionals/guidelines-on-carc/masac-documents/masac-document-258-recommendation-on-the-use-and-management-of-emicizumab-kxwh-hemlibrar-for-hemophilia-a-with-and-without- inhibitors (accesat pe 9 martie 2021) 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM 

    CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT 
    Cistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică iizozomală, o anomalie de stocare, extrem de rară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi şi deces prematur. 
    Se manifestă încă din fragedă copilărie şi e produsă de acumularea anormală de cistină în celule şi insuficienţă renală progresivă. CN este extrem de rară, afectând doar unul ia 100.000 - 200.000 de nou-născuţi vii şi are o prevalenţă de aproximativ la un milion de locuitori. în anul 2014 existau aproximativ 2000 de pacienţi cu această boală în lume. în ceea ce priveşte România, nu sunt disponibile date epidemiologice, deoarece Institutul Naţional de Statistică nu raportează cazurile de cistinoză nefropatică. Numărul estimat al pacienţilor cu cistinoză nefropatică în România, ar fi undeva între 30 şi 40 de cazuri. 
    CN este o boală genetică de stocare Iizozomală cauzată de o mutaţie a genei CTNS; această mutaţie determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în afara lizozomilor. Cistina se acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată cu creşterea concentraţiei sale, producând afectarea şi insuficienţa structurilor renale şi mai târziu a altor organe. 
    Fără tratament, evoluţia bolii este necruţătoare, spre deces. Speranţa de viaţă a pacienţilor cu CN este mult mai mică decât a populaţiei generale. Fiind o boală cronică care afectează în final mai multe organe şi sisteme, CN reprezintă o povară grea asupra pacienţilor şi a familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienţii suferă de o scădere semnificativă a calităţii vieţii lor legată de starea de sănătate şi de o afectare a funcţiilor cognitive şi comportamentale, a şcolii, comparativ cu colegii lor de vârstă şi sex. 
    Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe prevenirea şi întârzierea complicaţiilor renale şi extra renale, precum şi pe creşterea speranţei de viaţă. Tratamentul de eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei lizozomale din majoritatea ţesuturilor reprezintă terapia esenţială în CN. Tratamentul precoce şi adecvat cu cisteamină este esenţial pentru obţinerea unor rezultate clinice optime şi o îmbunătăţire a prognosticului pacientului. 
   I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT 
    Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 — 12 luni de viaţă, cauza principală fiind afectarea capacităţii de reabsorbţie la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanţi nutrienţi si ioni (glucoză, bicarbonaţi, fosfaţi, acid uric, potasiu şi sodiu) sunt excretaţi anormal în urină. Excreţia excesivă a sodiului şi a apei duce la poliurie, polidipsie şi deshidratare acută. Anterior posibilităţii de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecinţă directă a sindromului Fanconi. Deficitul de creştere şi rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie, proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie şi hipouricemie. Declinul progresiv al funcţiei de filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani şi duce către insuficienţă renală (boală cronică de rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deşi transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu elimină nici complicaţiile rezultate în urma insuficienţei renale de lungă durată - cum ar fi osteodistrofia renală, nici complicaţiile la nivelul altor organe şi sisteme. Chiar şi după transplant renal, pacienţii cu CN continuă să aibă manifestări extra renale. 
   1. Principalele manifestări din CN: 
   a) Simptome reale 
   • Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficienţa generalizată a tubilor proximali în a resorbi apă, electroliţi, bicarbonaţi, calciu, glucoză, fosfaţi, carnitină, aminoacizi şi alte proteine. Poate cauza poiiurie, polidipsie, vărsături, constipaţie şi deshidratare. Deteriorarea tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se asociază cu atrofie şi moarte prematură a celulelor renale. 



 

   b) Simptome extrarenale 
   • Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis şi ochii albaştri, deşi boala poate să apară şi la bruneţi. 
   • Retardul de creştere este cea mai comună trăsătură, pacienţii atingând la vârsta adultă o talie cuprisă între 124 şi 136 de cm. 
   • Ochii sunt afectaţi timpuriu prin depunerea cistinei în cornce şi conjunctivă, ceea ce duce la apariţia fotofobiei, lăcrimării excesive şi uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate şi periferice şi poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani. 
   • Alte complicaţii extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluţii glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie şi în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmaticc scăzute ale testosteronului la băieţi si pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăţi de mers, înghiţire, pierderea progresivă a vorbirii şi diminuarea funcţiilor intelectuale, chiar orbirea. 
   • În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferinţe pentru mâncare sărată, condimentată şi fierbinte şi pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani. 
   • În forma intermediară, din adolescenţă, evoluţia clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puţin severe, iar insuficienţa renală terminală apare după vârsta de 15 ani. 
   2. Criterii dc confirmare a diagnosticului CN: 
   • Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe braţul scurt al cromozomului 17 (p 13). Cea mai frecventă mutaţie din Europa de Nord este o ştergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece iniţierea timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung. Diagnosticul se poate stabili si prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozităţile corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic. 
   • Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (LCL) cu valori crescute. Determinarea LCL necesită laboratoare specializate şi trebuie utilizate valorile de referinţă locale. în general, valorile sunt > 2 nmol cistină/mg proteină la pacienţii afectaţi, în timp ce subiecţii normali au LCL < 0,2 nmol cistină/mg proteină. 
   • Oftalmologie: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viaţă, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienţii netrataţi. 
   • Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanţă specifică scăzută, remarcânduse glucozurie excesivă şi albuminurie uşoară. Creatinina serică este în general normală la copiii mici, cu excepţia cazului în care pacienţii sunt deshidrataţi. 
   3. Indicaţiile terapiei cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN: 
    Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină - un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminînd-o din lizozom şi astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal şi terapia CDT de lungă durată au crescut speranţa de viaţă a pacienţilor cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienţei tratamentului se face prin măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătăţirea funcţiei renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuşi, aderenţa strictă la tratament şi terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menţine valorile cistinei cât mai aproape de normal; se întârzie astfel şi alte complicaţii ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat şi tulburările neuromusculare. Stricta aderenţă la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacităţii în reducerea acumulării de cistină. 
   4. Obiectivele terapiei eu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN: 
   • este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare şi hepatice) Ia pacienţii cu cistinoză nefropatică şi întârzie dezvoltarea insuficienţei renale si progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este iniţiat în primele faze ale bolii. 
   II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT IN CN: 
   a. Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul cistinozei. 
   • Trecerea pacienţilor de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienţii cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuţi la o doză zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două şi administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2 /zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi . Pacienţilor care sunt trecuţi de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoareconcentraţiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus. 
   • Pacienţi adulţi diagnosticaţi recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreţinere ţintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreţinere ţintă este de 1,3 g/m2/zi, împărţită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranţă şi dacă concentraţia de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/m2 /zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2 /zi. 
   • Copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent: doza de întreţinere ţintă de 1,3 g/m2 /zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ţine cont de suprafaţă şi de greutate. 

Greutate in kilograme Doza recomandată în mg la fiecare 12 ore*
0-5 200
5-10 300
11-15 400
16-20 500
21-25 600
26-30 700
31-40 800
41-50 900
>50 1000

   * Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentraţiei ţintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/m2/zi 

   • Grupe speciale de pacienţi; 
   - pacienţi cu tolerabilitate scăzută au totuşi beneficii semnificative în cazul în care concentraţiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/m2 /zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/m2/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creştere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranţei şi cu o incidenţă crescută a reacţiilor adverse. în cazul în care cisteamina este greu tolerată iniţial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupţiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creşterea progresivă până valoarea dozei adecvate. 
   - pacienţi care efectuează şedinţe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puţin tolerate (adică provoacă mai multe reacţii adverse) la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea strictă a concentraţiilor de cistinâ leucocitară. 
   - pacienţi cu insuficienţă renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate. 
   - pacienţi cu insuficienţă hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentraţiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate. 
   b. Mod de administrare: 
   • Acest medicament poate fi administrat prin înghiţirea capsulelor intacte, precum şi prin presărarea conţinutului capsulelor (granule cu înveliş de protecţie gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică. Capsulele sau conţinutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate. 
   • Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul îşi aminteşte de omiterea dozei cu mai puţin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunţa la doza omisă şi va reveni la schema obişnuită de tratament. Nu se va dubla doza. 
   • Administrarea cu alimente: cistcamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente îngheţate, cum este îngheţata. Pacienţii trebuie să încerce să evite în mod constant mesele şi produsele lactate timp de cel puţin 1 oră înainte şi 1 oră după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidraţi) în timpul orei dinainte sau de după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cistemina sub formă de mercaptamină bitartrat să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant şi reproductibil în timp. La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspiraţie, capsulele trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos, 
   • Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamina şi aliment, întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil - suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. 
   • Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă uşor conţinutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină şi aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare şi poate fi ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. 
   • Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de dimineaţă sau cea de seară trebuie deschise, iar conţinutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opţiuni de administrare a dozei: 
   - opţiunea l/seringă: se amestecă uşor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare. 
   - opţiunea 2/cană: se amestecă uşor timp de 5 minute într-o cană sau se agită uşor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac şi cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină şi suc de fructe acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare şi trebuie ţinut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. 
    A se vedea Anexa 1- RCP 
   III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT în CN: 
   1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT. 
   2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau şoc anafilactic. 
   3. Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii. 
   4. Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obişnuite sau alte semne/simptome sugestive pentru colonopatie fibrozantă. 
   5. Encefalopatie manifestata prin letargie, somnolenţă, depresie, convulsii 
   6. Teratogenicitate: dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se recomandă întreruperea pe perioada sarcinii şi alăptării, după consultarea în prealabil a medicului curant şi obstetrician. 
   7. Ncprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluţiei. 
   IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU CN LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT 

COPIL
Creştere si nutritie
Analize de biochimie din sânge si evaluarea funcţiei renale
Evaluarea funcţiei tiroidiene, a tolerantei la glucoza si a dezvoltării pubertate (daca pacientul are peste 10 ani)
Masurarea valorilor cistinei leucocitare si ajustarea dozelor de tratament
Examinare oftalmologica
Status neurocognitiv
ADULT
Examinare oftalmologica
Masurarea valorilor cistinci leucocitare si ajustarea dozelor de tratament
Analize de biochimie din sânge si evaluarea funcţiei renale
Evaluare endocrinologica (tiroida, pancreas, gonade)
Examinare neurologica/musculara
Evaluarea funcţiei pulmonare (spirometrie)
Pacienţii cu transplant renal urmăriţi de către nefrologi
Consiliere cu privire la problemele sociale si ocupationale


Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Genotip
Anamneză
Examen clinic obiectiv (greutate, înălţime)		 Iniţial
Iniţial
iniţial, la fiecare 3/6/12 luni
Nefrologică Cistina leucocitară
Alterarea funcţiei renale.
Examen de urina,
Urocultură,
Creatinină
Evaluare post-transplant		 Iniţial, la fiecare 6/12 luni/*
Iniţial, la fiecare 3/6/12 luni
Iniţial, la fiecare 3/6/12 luni
În funcţie de caz/*
Digestivă Hepaio-splenomegalie,
Transaminaze (ALAT, ASAT)
Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic)		 Iniţia], la fiecare 6/12 luni
Iniţial/*
Afectarea funcţiei pulmonare Spirometrie Cel puţin o dată/an/*
Afectarea funcţiei cognitive Evaluare psihologică Iniţial, la fiecare 6/12 luni
Neurologică Examen clinic
RMN cerebral		 Iniţial, la fiecare 6/12 luni
*
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic, examnul lămpii cu fanta Iniţial/12 luni/*
Endocrinologică Evaluarea funcţiei tiroidicne, a tolerantei la glucoza şi a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani) Iniţial/3/12 luni/*
Efecte adverse ale terapiei Raportare la Agenţia Naţională a medicamentului Monitorizare continuă

   NOTA*  
    Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale sau cerebrovasculare 

   V. PRESCRIPTORI 
    Medicii din specialităţile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală, medicină internă. 
    Referinţe: 
   1. Gahl WA, Thoene JG, Schneidcr JA. Cystinosis. N Engl J Med 2002 Jul 11;347(2):111-21. doi: 10.1056/NEJMra020552. 
   2. Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the cvolution of a treatable disease. Pediatr Nephrol 2013 Jan;28(l):51-9. doi: 10.1007/s00467-012-2242-5. Epub 2012 Aug 18. 
   3. Cystinosis Research Network (2014) 
   4. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, el al. A novei gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis. Nat Genet 1998 Apr; 18(4):319-24. doi: 10.1038/ng0498-319. 
   5. Emma et al. (2014) 
   6. Elenberg, E" Norling, L., Klcinman, R. et al. Feedtng problems în cystinosis. Pediatr Nephrol 12, 365-370 (1998). https://doi.org/10.1007/s004670050467. 
   7. Ballantyne and Trauner (2000) 
   8. Gahl el*al. (2007) 
   9. Nesterova and Gahl (2008) 
   10. Brodin-Sartorius A, Tete MJ, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, Charbit M, Moyse D, Legendre C, Lesavre P, Cochat P, Servais A. Cystcamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late adolescents and adults. Kidney Int. 2012 Jan;81(2): 179-89. doi: 10.1038/ki.2011.277. 
   11. Ballantyne, Scarvie et al, (1997) 
   12. Spilkin AM, Ballantyne AO, Babchuck LR, Trauner DA. 2007. Non-Verbal Deficits in Young Children With a Genetic Metabolic Disorder: WPPS1I-III Performance in Cystinosis. Am J Med Genet Part B 144B;444-447 
   13. Wilmer MJ, Schoeber JP, van den Heuve! LP, Levtchenko EN. Cystinosis: practicai tools for diagnosis and treatment. Pediatr Nephrol. 2011 Feb;26(2):205-15. doi: 10.1007/s00467-010-1627-6. 
   14. Cherqui S. Cysteamine therapy: a treatment for cystinosis, not a cure. Kidney Int. 2012;81(2):127-129. doi: 10.1038/ki,2011.301 
   15. Emma F, Nesterova G, Langman C, et al. Nephropathic cystinosis: an internaţional conscnsus document. Nephrol Dial Transplant. 2014;29 Suppl 4(Suppl 4):îv87-iv94. doi:)0,1093/ndt/gfu090 
   16. Kimonis, V. E., Troendle, et al. (1995). Effects of early cysteamine therapy on thyroid function and growth in nephropathic cystinosis. The Journal of Clinica] Endocrinology & Metabolism, 80(11), 3257-3261. 
   17. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Longterm outcome of nephropathic cystinosis: a 20-year sîngle-center experience. Pediatr Nephrol. 2010 Dec;25(12):2459-67. doi: 10.1007/s00467-010-1641-8. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 273 cod (N07XX07): DCI FAMPRIDINE 

   I. Definiţia afecţiunii: 
    Scleroza multiplă (SM) reprezintă o patologie autoimună cronică inflamatorie a sistemului nervos central. În SM, sistemul imun atacă tecile de mielină, oligodendrocitele şi axonii cauzând deficit neurologic, tulburări psihice şi de cogniţie. SM a fost clasificată conform evoluţiei clinice în: recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă şi progresiv-recurenta. 
    Dificultatea la mers este frecventă la pacienţii cu SM şi are un impact major asupra calităţii vieţii. Dizabilitatea la mers reprezintă o povară economică şi socială, conducând la pierderea productivităţii şi a independenţei. 
   II. Stadializarea afecţiunii: 
    Scala extinsă de măsurare a gradului de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) va fi folosită ca şi instrument de evaluare. EDSS variază de la 0 la 10 în unităţi incrementale de 0,5 care reprezintă în mod secvenţial niveluri mai ridicate de dizabilitate, în care 0 se referă la examinarea neurologică normală şi 10 se referă la decesul cauzat de scleroză multiplă. 
    Tratamentul poate fi administrat pacienţilor diagnosticaţi cu slceroză multiplă care prezintă invaliditate la mers evaluată prin scala EDSS 4-7, la pacienţii adulţi cu scleroză multiplă. 
   III. Criterii de includere 
   - Vârsta: peste 18 ani 
   - Diagnostic de scleroză multiplă recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă şi progresiv-recidivantă conform criteriilor McDonald 2017 revizuite, în urmă cu cel puţin 3 luni 
   - Scor EDSS intre 4.0 - 7.0 (inclusiv) 
   - Prezenţa dificultatilor la mers 
   IV. Contraindicaţii: 
   - Hipersensibilitate cunoscută la fampiridină, substanţe care conţin piridină, sau orice alt ingredient aflat în compoziţia tabletei de Fampiridină 
   - Pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (Clearance al creatininei < 80 mL/min/1.73m2) 
   - Utilizarea concomitenta cu medicamente care acţionează ca inhibitori ai transportului cationilor organici 2 (OCT2) de exemplu: amprenavir, ciclosporina, cimetidină, dexametazonă, esomperazol, estradiol, famotidină, pirimetamină, prbenecid, procainamidă, rabeprazol, ranitidină, ritonavir, testosteron, tipranavir, trimetoprim. 
   - Pacienţii care prezintă crize convulsive în antecedente sau în prezent. 
   V. Modalitate de administrare (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
   - Doza: 10 mg de două ori pe zi, administrat la interval de 12 ore (un comprimat dimineaţa şi unul seara) 
   - Nu este necesară administrarea cu frecvenţă mai mare sau la dozele mai mari decât cele recomandate 
   - Comprimatele nu trebuie luate împreună cu alimente, se administrează pe cale orală. 
   - Studiile clinice au identificat apariţia beneficiilor clinice în decurs de 2 până la 4 săptămâni 
   - În cazul evidenţierii beneficiului clinic, tratamentul se poate continua până la o durată de minim 6 luni. 
   - Durata medie a tratamentului: Până la declinul abilităţii la mers. 
   V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Se recomandă utilizarea unei evaluări a capacităţii de mers, de exemplu Testul mersului pe jos cronometrat, pe o distanţă de aproximativ 7 m (T25FW - Timed 25 Foot Walk) sau scala mersului pe jos în 12 itemi pentru scleroza multiplă (MSWS12 - Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) pentru evaluarea progreselor în decurs de două până la patru săptămâni. 
   VI. Criterii de excludere din tratament: 
   - Reacţii adverse severe 
   - Comorbidităţi - Insuficienţă renală severă (Clearance al creatininei < 50 mL/min/1.73m2); 
   - Pacienţi care dezvoltă crize convulsive pe perioada tratamentului (tratamentul cu fampiridină creşte riscul de apariţie a crizelor convulsive, trebuind administrat cu precauţie în prezenţa factorilor de risc care ar putea scădea pragul de apariţie) 
   - Non-responder: La pacienţii care prezintă un declin al abilităţii la mers, cu absenţa îmbunătăţirii scorului T25FW sau MSWS-12 cu cel puţin 20% faţă de săptămâna 0 la două săptămâni de la iniţierea tratamentului se vor căuta alte cauze etiologice, respectiv se va sista tratamentul timp de două săptămâni, cu reevaluare ulterioară a simptomatologiei. 
   VII. Reluare tratament (condiţii) 
   - După perioada de wash-out de două săptămâni la pacienţii non-responder se face reevaluarea stării de dizabilitate a pacientului prin scorul T25FW şi MSWS12. La constatarea îmbunătăţirii dizabilităţii cu cel puţin 20% faţă de săptămâna 0, se consideră că pacientul prezintă beneficiu clinic şi va continua tratamentul pentru cel puţin 6 luni. 
   - Tratamentul trebuie întrerupt dacă nu se mai constată niciun beneficiu clinic după evaluarea ulterioară perioadei de wash-out. 
   VIII. Prescriptori 
    Medici din specialitatea Neurologie cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 274 cod (B01AF03): DCI EDOXABANUM 

   I. Indicaţii 
   1. Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă peste 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente. Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicatie ce face obiectul unui contract cost-volum; 
   2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi al emboliei pulmonare (EP), şi prevenirea TVP recurente şi a EP recurente la adulţi. Această indicaţie, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin codul 490 (conform clasificării internaţionale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicatie ce face obiectul unui contract cost-volum; 
   II. Criterii de includere 
    Indicaţia 1 - DCI EDOXABANUM pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă peste 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente. 
    Pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară şi cu unul sau mai mulţi factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbaţi sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor: 
   - insuficienţa cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficienţă cardiacă sau evidenţierea unei fracţii de ejecţie VS reduse) - 1 punct 
   - hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puţin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct 
   - vârsta peste 75 de ani - 2 puncte 
   - diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/l, sau tratament cu hipoglicemiante orale şi/sau insulină) - 1 punct 
   - antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte 
   - istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct 
   - vârsta între 65 - 74 ani - 1 punct 
   - sex feminin - 1 punct 
    Indicaţia 2 - DCI EDOXABANUM pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii adulţi. 
    Pacienţi cu: 
   - tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută; 
   - embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută; 
   - tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurenţelor; 
   - embolie pulmonară, pentru prevenirea recurenţelor. 
   III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului 
   - Nu se recomandă administrarea de Edoxabanum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau la cei cu afecţiune hepatică asociată cu risc de sângerare; 
   - Nu se recomandă administrarea de edoxabanum la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min; 
   - La pacienţii cu clearance de creatinină de 15 - 50 ml/min, doza recomandată de Edoxabanum este de 30 mg o dată pe zi; 
   - Nu se recomandă administrarea de edoxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecţiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţii chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale); 
   - La pacienţii cu greutate corporală sub 60 kg, doza recomandată de Edoxabanum este de 30 mg o dată pe zi. 
   - La pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori ai glicoproteinei P de tip ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol, doza recomandată de Edoxabanum este de 30 mg o dată pe zi. 
   - La pacienţii supuşi cardioversiei, tratamentul cu Edoxabanum trebuie iniţiat cu minim 2 ore înainte de cardioversie 
   - Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K; 
   - Nu se recomandă administrarea de Edoxabanum la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic; 
   - Nu se recomandă administrarea Edoxabanum la pacienţii purtători de proteze valvulare; 
   - Nu se recomandă administrarea de Edoxabanum la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară; 
   - Dacă anticoagularea trebuie întreruptă pentru a reduce riscul de sângerare asociat cu intervenţiile chirurgicale sau alte proceduri, administrarea de Edoxabanum trebuie întreruptă cu cel puţin 24 de ore înainte de procedură 
   IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant 
   - De la anticoagulante parenterale la Edoxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. În cazul anticoagulantelor subcutanate, se întrerupe adiministrarea anticoagulantului subcutanat şi se se iniţiază edoxabanul la momentul programat pentru administrarea următoarei doze de anticoagulant subcutan. În cazul heparinei nefracţionate, se întrerupe perfuzia şi se începe edoxabanum peste 4 ore. 
   - De la antagonişti ai vitaminei K la Edoxabanum: iniţierea tratamentului cu edoxaban trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 2.5; 
   - De la anticoagulante orale, altele decât antagoniştii vitaminei K, la Edoxabanum: se întrerupe administrarea acestora şi se începe administrarea edoxabanului la momentul programat pentru administrarea următoarei doze de anticoagulant. 
   - De la edoxabanum la antivitamine K: 
   • Opţiunea orală - Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o doză de 60 mg, se administrează o doză de edoxaban de 30 mg o dată pe zi, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK. Pentru pacienţii cărora li se administrează în prezent o doză de 30 mg, se administrează o doză de edoxaban de 15 mg o dată pe zi, împreună cu o doză corespunzătoare de AVK. Pacienţilor nu trebuie să li se administreze o doză de încărcare de AVK pentru atingerea rapidă a unei valori stabile a INR cuprinse între 2 şi 3. După atingerea unei valori a INR ≥ 2,0, administrarea edoxabanului trebuie întreruptă. După 14 zile, se recomandă întreruperea administrării edoxabanului şi titrarea în continuare a dozei de AVK pentru a atinge o valoare INR între 2 şi 3. 
   • Opţiunea parenterală - Se întrerupe edoxabanul şi se administrează anticoagulantul parenteral şi AVK în momentul programat pentru administrarea următoarei doze de edoxaban. După atingerea unei valori stabile a INR ≥ 2,0 se întrerupe anticoagulantul parenteral şi se continuă AVK. 
   V. Administrare 
    Indicaţia 1 - DCI Edoxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt insuficienţă cardiacă congestivă, hipertensiune arterială, vârstă peste 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente, doza recomandată de Edoxabanum este de 60 mg (1 comprimat de 60 mg) administrată oral o dată pe zi. Tratamentul cu edoxaban la pacienţii cu FANV trebuie continuat pe termen îndelungat. 
    Doza recomandată este de edoxaban 30 mg o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută ≤ 60 kg, utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol. 
    Indicaţia 2 - DCI Edoxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde şi al emboliei pulmonare şi în prevenirea recurenţei trombozei venoase profunde şi a emboliei pulmonare la pacienţii adulţi. 
   - Doza recomandată este de edoxaban 60 mg o dată pe zi, după administrarea iniţială de anticoagulante parenterale timp de cel puţin 5 zile. Edoxabanul şi anticoagulantul parenteral iniţial nu trebuie administrate concomitent. Durata tratamentului pentru TVP şi EP (tromboembolie venoasă (TEV)) şi pentru prevenirea TEV recurente trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul hemoragic. 
   - Doza recomandată este de edoxaban 30 mg o dată pe zi la pacienţii cu unul sau mai mulţi dintre următorii factori clinici: insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei (ClCr) 15 - 50 ml/minut), greutate corporală scăzută ≤ 60 kg, utilizarea concomitentă a următorilor inhibitori ai glicoproteinei P (gp P): ciclosporină, dronedaronă, eritromicină sau ketoconazol. 
   VI. Monitorizarea tratamentului 
   - În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru apariţia semnelor de sângerare, şi întreruperea administrării în cazul apariţiei de hemoragii severe. 
   - Nu este necesară monitorizarea de rutină parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu Edoxabanum în practica clinică. În anumite situaţii în care cunoaşterea expunerii la edoxaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util. 
   - Administrarea de Edoxabanum în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei. 
   - La pacienţii trataţi cu edoxaban pe o perioadă mai lungă de 1 an, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice. 
   VII. Prescriptori: 
   - pentru indicaţia 1: medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
   - pentru indicaţia 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face şi de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (C10AX13): DCI EVOLOCUMAB 

   I. Indicaţii şi criterii de includere 
    Adulţi (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non-familială) sau dislipidemie mixtă 
    Evolocumab este indicat ca adjuvant la dietă la adulţi cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă şi non-familială) sau cu dislipidemie mixtă: 
   - în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi la care nu a fost posibilă obţinerea valorilor ţintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau 
   - în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienţi cu intoleranţă la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine. 
    Diagnosticul de hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic şi explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potenţial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil şi bilanţul lipidic va fi reevaluat. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza recomandată de evolocumab este fie de 140 mg la interval de două săptămâni fie de 420 mg o dată pe lună, ambele doze fiind echivalente clinic. 
    Ţintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt: 

Clase de risc Ţinta de LDL-colesterol
RCV foarte crescut Indivizi cu cel puţin una din următoarele:
• BCV aterosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotică documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC şi AIT şi BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide.
• DZ cu afectare de organ ţintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 şi durata > 20 de ani
• BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 m2)
• Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major
• SCORE ≥ 10%. 		< 55 mg/dl şi reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV crescut Indivizi cu:
• Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului > 310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg
• Hipercolesterolemie familială fără alt FR major
• Pacienţii cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-ţintă şi cu FR adiţionali
• BRC moderată (RFGe = 30 - 59 mL/min/1,73 m2)
• SCORE ≥ 5% şi < 10% 		< 70 mg/dl şi reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV moderat • Pacienţi cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), cu durata < 10 ani şi fără FR adiţionali
• SCORE ≥ 1% şi < 5% 		< 100 mg/dl
RCV scăzut • SCORE < 1% < 116 mg/dl

    Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieţii), cu excepţia situaţiilor în care apare intoleranţă, contraindicaţii. 
    Evolocumab se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a braţului. Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând un singur pen preumplut. Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 penuri preumplute administrate consecutiv în decurs de 30 de minute. 
    Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecţiei la fiecare administrare. Evolocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupţii cutanate, echimoze, eritem, inflamaţii sau infecţii cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în acelaşi loc de administrare a injecţiei. 
   III. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   IV. Precauţii de administrare 
    Evolocumab trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 
   V. Întreruperea tratamentului 
    Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist care a iniţiat şi monitorizat tratamentul. 
   VI. Prescriptori 
    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum şi cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM 

   I. Indicaţia terapeutică: 
    Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC - " nonmetastatic castration-resistant prostate cancer") la bărbaţi adulţi, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală metastatică 
   II. Criterii de includere în tratament 
   - adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic; 
   - absenta metastazelor sistemice (osoase, ganglionare-limfatice, viscerale) - confirmat imagistic; cu excepţia metastazelor ganglionare pelvine < 2cm, situate inferior de bifurcaţia iliacă 
   - pacienţi cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare şi cu risc crescut de a dezvolta boala metastatica, conform definiţiilor de mai jos: 
   • cancer al prostatei rezistent la castrare (CRPC), non-metastatic, conform Ghidului Asociaţiei Europene de Urologie (ediţia 2020), este caracterizat printr-un nivel al testosteronului < 50 ng/dl (sau < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică, adică 3 creşteri consecutive ale PSA la o distanţă de cel puţin o săptămână, rezultând două creşteri de minim 50% faţă de valoarea nadir (cea mai mică) şi un PSA> 2 ng / ml. 
   • Riscul crescut pentru apariţia determinărilor secundare la distanţă, in trialul clinic de înregistrare pentru aceasta indicaţie (SPARTAN), a fost apreciat prin prezenta unui timp de dublare a antigenului specific prostatei (PSA-DT) ≤ 10 luni; pacienţii care prezinta un astfel de criteriu (dublarea valorii PSA in maxim 10 luni) se considera ca au risc mare pentru boală metastatică iminentă şi deces specific cancerului de prostată. 
   • Criteriul - "o valoare PSA >2ng/ml", din definiţia de mai sus a bolii rezistente la castrare, elimina cazurile de dublare a unor valori subunitare ale PSA. 
   III. Criterii de excludere 
   - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   - pacienţii care întreţin relaţii sexuale cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească prezervativul împreună cu o altă formă de contracepţie foarte eficientă pe parcursul tratamentului şi timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de apalutamida. 
   - tratament anterior cu antiandrogeni de generaţie nouă (de exemplu enzalutamida); 
   - tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol, aminoglutetimidă); 
   - chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată; 
   - antecedente de convulsii sau prezenţa unei afecţiuni care predispune la apariţia convulsiilor (incluzând, fără a se limita la, leziuni cerebrale preexistente, accident vascular cerebral recent -în ultimul an, tumori cerebrale primare sau metastaze cerebrale)*; 
   - afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenţia urologica (de ex. obstrucţia căilor urinare moderată sau severă sau apariţia hidronefrozei, datorită tumorii primare)*; 
   - hipertensiune arterială necontrolată*. 
   * medicul curant va aprecia daca prezenta acestor criterii poate fi ignorată, in cazurile in care beneficiile acestui tratament depăşesc riscurile potenţiale asociate cu aceste co-morbidităţi (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri şi va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu apalutamida). 

   IV. Posologie - forma farmaceutica - comprimat filmat de 60mg, forma de ambalare - cutie cu 120cp. 
    Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală. 
   • Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. 
   • La pacienţii fără castrare chirurgicală, se va continua administrarea de analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRHa), pe tot parcursul tratamentului cu apalutamida. 
   • Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiaşi zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare. 
   • Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă 
   • Dacă un pacient prezintă o reacţie adversă cu grad de toxicitate ≥3 sau o reacţie adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă şi nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeaşi doză sau cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg, dacă este justificat) 
    Categorii speciale de pacienţi 
   • Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. 
   • Copii şi adolescenţi: Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi 
   • Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă, deoarece apalutamida nu a fost studiată la această populaţie de pacienţi. Dacă se iniţiază tratamentul, pacienţii trebuie monitorizaţi din perspectiva reacţiilor adverse, iar doza va fi scăzută conform recomandărilor din RCP. 
   • Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Clasa A şi, respectiv, Clasa B conform clasificării 
   • Child-Pugh). Apalutamida nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienţi. 
    Atenţionări speciale - riscul pentru apariţia convulsiilor 
    Dacă pacienţii dezvoltă convulsii în timpul tratamentului cu apalutamida, tratamentul trebuie oprit permanent. Riscul de convulsii poate fi crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant. 
    În două studii randomizate (SPARTAN şi TITAN), convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat apalutamidă şi la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Aceste studii au exclus pacienţii cu antecedente de convulsii sau având factori predispozanţi pentru convulsii. Nu există experienţă clinică legată de re-administrarea apalutamida la pacienţii care au prezentat convulsii. 
   V. Monitorizarea tratamentului: 
    Recomandări pentru investigaţii efectuate înainte de iniţierea tratamentului*: 
   - hemoleucogramă cu formulă leucocitară; 
   - analize de biochimie - la recomandarea medicului curant; 
   - PSA; 
   - evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie); 
   - evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); 
   - evaluare neurologica (pentru excluderea unor posibili factori predispozanţi pentru convulsii) 
    Recomandări pentru investigaţii efectuate periodic pe parcursul tratamentului*: 
   - hemoleucograma şi analize biochimice la recomandarea medicului curant; 
   - testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical); 
   - PSA; 
   - evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN) periodica. 
   * medicul curant va stabili investigaţiile necesare pentru fiecare pacient in parte. 

   VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Apalutamida: 
   - progresia bolii, respectiv apariţia metastazelor evaluate prin metode imagistice. 
   - PSA (variaţia acestuia) nu a fost utilizat ca instrument de stabilire a momentului progresiei in studiul clinic de înregistrare, pentru indicaţia curenta (SPARTAN); medicul curant va aprecia, la fiecare caz in parte, dacă variaţia în creştere a PSA (în absenţa progresiei dovedită imagistic), va fi suficientă pentru întreruperea tratamentului cu apalutamida. 
   - decizia medicului sau a pacientului. 
   - toxicitate semnificativa - efecte secundare nerecuperate, temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant. 
   VII. Prescriptori: 
    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi. 
ANEXA Nr. 2  

Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecţiuni/grup de afecţiuni 


NR. Cod Protocol DENUMIRE
1 AE01E DIABET ZAHARAT
2 B008D PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR
3 B013K MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE
4 BD01D HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND
5 C005I SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ
6 CI01I-HTP HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT
7 H005E ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM
8 H006C TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
9 J05AP HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC- MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON- FREE)
10 L002G SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR
11 L04AA26 LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1
12 L014AE FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ
13 L022B EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ
14 L034K BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ
15 L039M ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1
16 L040M ARTROPATIA PSORIAZICA - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1 ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts -DMARDs): TOFACITINIB**1
17 L041M SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1
18 L043M POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1
19 L044L PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ
20 LB01B HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB
21 M003M OSTEOPOROZA - ACIDUM ALENDRONICUM**; ACIDUM RISEDRONICUM**; ACIDUM ZOLENDRONICUM**; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)**; DENOSUMABUM(Prolia)**; TERIPARATIDUM**(original si biosimilar)
22 N025G DUREREA NEUROPATĂ
23 N030C DUREREA CRONICĂ DIN CANCER
24 NG01G TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ A EPILEPSIEI


Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT  

    Introducere: 
    Diabetul zaharat (DZ) se defineşte ca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (după definiţia OMS-1999). 
    Diabetul este o condiţie definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie şi neuropatie). Acesta este asociat cu speranţa de viaţă redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicaţiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicaţii macro vasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral şi boli vasculare periferice), şi diminuarea calităţii vieţii (după definiţia WHO/IDF 2012). 
    Screening-ul diabetului şi prediabetului la adulţii asimptomatici 
   • Testarea trebuie luată în considerare la adulţi supraponderali sau obezi (1MC ≥ 25 kg/m2) care au unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc: 
    º Rudă de gradul I cu diabet 
    º Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american) 
    º Istoric de boală cardiovasculară 
    º Hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune) 
    º Nivelul de colesterol HDL < 35 mg/dL şi/sau un nivel de trig!iceride > 250 mg/dL 
    º Femeile cu sindrom de ovar polichistic 
    º Sedentarismul 
    º Alte afecţiuni clinice asociate cu rezistenţa la insulina (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans) 
    º Pacienţii cu prediabet (A1C =5.7-6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranţei la glucoză) trebuie testaţi anual, 
    º Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestational sau care au născut feţi cu greutatea > la naştere > 4000 g. 
   º Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani. 
    º Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani. 
    º Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcţie de rezultatele iniţiale şi de starea riscului 
    Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ) 

Figura 1. 



 

    În absenţa simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat şi modificat după [1],[2], 

    Criterii de diagnostic pentru prediabet  

Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat şi modificat după [1],[2]. 



 

    Depistarea şi diagnosticul diabetului zaharat gestational (DZG) 
   • Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24-28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet 
   • Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO şi criterii de diagnosticare pentru populaţia generală 
   • Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieţii pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puţin o dată la 3 ani 
   • Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populaţia generală 
   • Pentru diagnosticul DZG se efectuază TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun şi la 1 şi 2 h, în perioada 24-28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet 
   • TTGO trebuie efectuat dimineaţa, după un repaus alimentar de cel puţin 8 ore. 
   • Diagnosticul de diabet gestational se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu: 
    •• Glicemie a jeun: 92 mg/dL 
    •• Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL 
    •• Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL 
    Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ) 
   1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor p, care induce deficit absolut de insulină) 
   • Autoimun (90% din cazuri) 
   • Idiopatic (10% din cazuri) 
   2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv şi rezistenţă la insulină) 
   3. Diabet zaharat gestational (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină). 
   4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar. 
   • Defecte genetice ale funcţiei celulelor β(MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.) 
   • Defecte genetice ale acţiunii insulinei (rezistenţă la insulină de tip A, etc) 
   • Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.) 
   • Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.) 
   • Indus de medicamente/substanţe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.) 
   • Infecţii (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.) 
   • Forme neobişnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc. 
   • Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Tumer, etc.) 
    CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI 
    DZ tip 1 este caracterizat prin insuficienţă beta-celulară severă, ca urmare a distrucţiei autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic). 
    DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale, (figura 3) 

Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1],[2] 



 

    La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%, 
    Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform gbidurilor internaţionale, validate de date clinice recente, precum şi de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat şi a complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 şi pe recomandările ADA2020, acestea Fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat. [2] 
    Protocolul stabileşte modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacotogice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii. 
    Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3] 
    Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de dorinţa şi posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic şi controlul ponderal. 
    Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate 
    Managementul hiperglicemiei la pacienţii cu DZ este evaluat prin: 
   • Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienţii care au un control glicemic optim şi stabil şi la interval de 3 luni la pacienţii la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienţii la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020] 
   • Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicaţiei de către pacienţi, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopţii. 
   • Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din ţesutul interstiţial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacităţii şi siguranţei (frecvenţa şi severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic. 
    ADA 
    HbA1c: < 7,0%* 
    Glicemie capilară preprandială: 90 - 130 mg/dl* 
   * Obiectivele trebuie individualizate. 

    Glicemie capilară postprandială†: < 180 mg/dl 
   † Determinarea glicemiei postprandiale trebuie făcuta la 1-2 ore după începutul mesei 

    Obiectivele glicemice individuale. Adaptat şi modificat după [2],[3]. 
    Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcţie de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezenţa şi severitatea complicaţiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităţilor, de speranţa de viaţă şi de aderenţa şi complianţa pacienţilor la tratament şi automonitorizare glicemică. 
    Tratamentul nefarmacologic 
    Scop: modificarea stilului de viaţă. 
    Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutriţională) şi activitatea fizică. 
    Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii. 
    Poate fi încercat, în mod excepţional, ca unică modalitate terapeutică, şi doar în condiţiile unei monitorizări atente a evoluţiei bolii, Ia unii pacienţi cu DZ ţip 2 (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice şi acestea sunt ulterior menţinute). 
    Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică şi insulinoterapia. (figura 4, tabel 1) 
    Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon-like peptide-1- AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 şi unele tipuri specifice de diabet 
   - În monoterapie 
   - În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1 
    Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ gestaţional 

Figura 4. Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. Adaptat şi modificat după [2],[3]. 



 

    Beneficiile şi limitările terapiei antidiabetice 

Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice şi insulina*. 

   * Observaţie: 
    Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa şi/sau România. 

Clasă
terapeutică		 Eficacitate
glicemică		 Efecte
cardiovasculare		 Risc de hlpogllcemie Efect pe greutate Reacţii adverse/ Contraindicaţii Cale
de
administrare
Biguanide
Metformin		 Mare
Glicemie
bazată		 Potenţial beneficiu în BCV aterosclerotică Neutru Neutru/
Uşoară
scădere
ponderală		 Efecte adverse gastrointestinale (greaţă, diaree)
Deficit de Vitamina B12
Acidoză lactică (rară) Contraindicat în Insuficienţa hepatică		 Oral
Inhbitori de SGLT-2
Dapagliflozin
Canaglifiozin
Empagliflozin		 Intermediară
Glicemie
postprandială		 Beneficiu în insuficienţa cardiacă şi BCV aterosclerotică Reduce progresia BCR Neutru Scădere
ponderală		 Risc de cetoaddoză diabetică
Infecţii genitourinare
Risc de hipovolemie
Hipotensiune
Risc de gangrenă Fournie
Risc de fracturi şi
amputaţii (canagliflozin)
↑LDL-Colesterol		 Oral
Agonişti de
receptor/ana
logi de GLP-1
Exenatid cu
eliberare
prelungită
Dulaglutid
Liraglutid
Uxisenatîd
Semaglutid		 Mare
Giicemle
postprandială		 Neutru:
Lixlsenatid		 Neutru Scădere
ponderală		 Risc de neoplasm medular tiroidian (liraglutid, dulaglutid, exenatid)
Efecte adverse gastrointestinaie (greaţă, vărsături, diaree)
Posibile reacţii la locul de injectare
? Pancreatită acută		 Injectabil
s.c/Oral
(Semaglutide
)
Inhibitori de DPP-4
Sitagliptîn
Saxagliptin
Linagliptin
Viîdagliptin		 Intermediară
Glicemie
postprandială		 Risc potenţial
pentru
insuficienţă
cardiacă:
Saxagliptin		 Neutru Neutru Potenţial risc de pancreatită acută Dureri articulare Oral
Inhibitori de alfa
glucozidază
Acarboză
Miglitol
Voglibose		 Intermediară
Giicemle
postprandială		 Neutru Neutru Efecte adverse gastrointestinaie (flatuienţă, diaree) Oral
Sulfonilureice
Glibendamid
Gliclazid
Glimepirid
Gliquidona
Glipizid		 Mare
Glicemie bazală şi postprandială		 Risc crescut de hipoglicemte Glucagonul este
ineficient tn
corecţia
acestor
hipoglicemii.
Risc ↑:
glibendamid,
glipizid G1TS
Risc ↓:
gliclazid,
glimepirid		 Creştere
ponderală		 ↓Precondiţionarea ischemică cardiovasculară (Suifonilurece din generaţia I)
Contraindicate în insuficienţa hepatică		 Oral
Glinlde
Repaglinide
Nateglinide
Insulină		 Intermediară
Glicemie
postprandială
Mare
Giicemle bazală -insulină bazală Giicemle postprandială - insulină prandilă		 Moderat
Crescut		 Creştere
ponderală
Creştere
ponderală		 Contraindicat în insuficienţa hepatică
Hiploglicemie Lipodistrofia atrofică sau hipertrofică		 Oral
Injectabil
s.c/lnhalator
Analogi de Amylină
Pramlintide de		 Mare
Glicemie
postprandială		 Neutru Scădere
ponderală		 Efecte adverse gastrointestinale (greaţă, vărsături) Injectabil
Tiazolidindione
Pioglitazona		 Mare
Glicemie
postprandială		 Beneficiu potenţial în BCV aterosclerotică Neutru Creştere ponderală (retenţie de fluide) Edeme
Insuficienţă cardiacă
Fracturi
Cancer vezical		 Oral

   1. Monoterapia 
    Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea greutăţii şi exerciţii fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2. 
    Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viaţă (reducerea greutăţii corporale, creşterea activităţii fizice la 30-45 de minute/zî), şi reducerea conţinutului caloric al meselor în combinaţie cu tratamentul cu metformin. 
    Pentru a minimiza riscul reacţiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici şi crescute treptat până la doza maximă tolerată. 
    Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la-maxim 3 luni de la iniţierea tratamentului. 
    Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opţiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-y) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienţii cu obezitate şi la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniştii PPAR-y nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; Decizia privind medicaţia anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă. 
    Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile unei aderenţe şi complianţe bune la tratament şi regimul alimentar, se trece la terapie combinată. 
   2. Terapia combinată 
    Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1 
    Dubla terapie: 
    În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi comorbidităţile, în primul rând afecţiunile cardiovasculare şi boala renală cronică: 
   A. La pacienţii CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani şi hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare >50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascuiar şi cu beneficii renale dovedite. 
    Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 şi unii agonişti ai receptorilor GLP-1. 
    De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. 
    La pacienţii cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară şi/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat — în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora, apoi agoniştii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecţie la nivel renal.(table 2,3) 

Fig. 4a Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCV AS manifestă clinic, BCR sai IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2], 



 

    Legendă: 
   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 
   2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi in funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al KFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 
   3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF 
   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţa CV 
   5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 
   † Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond 
   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranţa CV similară cu iDPP-4 
   7. Insulina degludec/giargin U300 < glargin U100/detemir< insulină NPH 
   8. Semaglutid>liraglutid >dulaglutid>exenatid>lixisenatid 
   9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifesta clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 
   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. 
    Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. 
    BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; PEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (a); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiaca cu fracţie dc ejecţie redusă; RACU - raport albumină-creatinină urinare; 
    SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă 
   B. La pacienţii FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutăţii corporale şi costul sau accesul la medicaţie şi în funcţie de care trebuie să se facă alegerea medicaţiei anti-hiperglicemiante asociată la metformin: 
    La pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP- 4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-γ (Figura 4b). 

Fig. 4b Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze incidenţa hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. 



 

    Legendă: 
   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 
   2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la ala şi în funcţie de flecare agent in parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 
   3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiaca din studiu! DAPA-HF 
   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 
   3. Doza redusă poate ti mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 
   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţa CV similară cu iDPP-4 
   7. Insulina degludec/glargin U300 cglargin U100/detemir< insulina NPH 
   8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid 
   9. Dacă nu există co-morbiditâţi specifice (fără boală CV manifestă din ic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există eo-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 
   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. 
    Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. 
   † Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond 

    BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţa Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; 
    SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă 

    În mod similar, agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 sunt de elecţie la pacienţii cu diabet zaharat şi obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c). 

Fig. 4c Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. 



 

    Legendă: 
   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă ca în informaţiile de prescriere exista indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 
   2. Se va ţine cont de faptul ca informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct dc vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea ţi continuarea tratamentului 
   3. Empaglifozin. canaglifozin ţi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC ţi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE. iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţi cardiaci din studiul DAPA-HF 
   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 
   5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 
   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranţă CV similară cu iDPP-4 
   7. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir< insulină NPH 
   8. Semaglutid >1 iraglutid>dulaglutid>exenati d>lixiscnatid 
   9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie ţi evitarea Creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 
   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii 
   † Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond 

    Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. 
    BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stăng; CV = cardiovascular (a), HVS = hipertrofie ventriculară stângă, ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă. RACU - raport albumină-creatinină urinate; 
    SU = sulfoniluree, TZD = tiazolidindionă 

    Utilizarea sulfonilureicelor ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin trebuie să ţină cont de potenţialul lor de reducere a glicemiei, de riscul de hipoglicemie şi de efectele asupra greutăţii (a se vedea Figura 4), fiind o clasă de medicamente care are avantajul unui cost redus- Figura 4d. La alegerea sulfonilureicului, se va ţine cont de diferenţele între reprezentanţii acestei clase. Astfel, glibenclamtda (cunoscută sub numele de gliburidă în Statele Unite şi Canada) prezintă un risc mai mare de hipoglicemie, iar glipizida, glimepirida şi gliclazida au un risc mai scăzut de hipoglicemie. Rezultatele cardiovasculare cu sulfoniluree în unele studii observaţionale au ridicat îngrijorări, deşi constatările din recenziile sistematice recente nu au constatat nicio creştere a mortalităţii prin toate cauzele în comparaţie cu alte tratamente active. Gliclazida cu eliberare prelungită (studul ADVANCE) şi glimepirida (studiul CAROLINA) au demonstrat neutralitate cardiovasculară. Educaţia pacientului şi folosirea dozelor mici sau variabile cu alegerea de sulfoniluree de generaţie nouă pot atenua riscul de hipoglicemie. Cea mai mare precauţie în acest sens este justificată pentru persoanele cu risc crescut de hipoglicemie, cum ar fi pacienţii mai în vârstă şi cei cu BCR [2, 3]. (Figura 4d) 

Fig. 4d Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care costul este un factor major:abordare generală. Adaptat şi modificat după [2]. 



 

    Legendă: 
   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă ca în informaţiile de prescriere exista indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV. 
   2. Se va ţine cont de faptul ca informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct dc vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea ţi continuarea tratamentului 
   3. Empaglifozin. canaglifozin ţi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC ţi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE. iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţi cardiaci din studiul DAPA-HF 
   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV 
   5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV 
   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranţă CV similară cu iDPP-4 
   7. Insulina degludec/glargin U300 
   8. Semaglutid >1 iraglutid>dulaglutid>exenati d>lixiscnatid 
   9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie ţi evitarea Creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală) 
   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii 
   † Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond 

    Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. 
    BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stăng; CV = cardiovascular (a), HVS = hipertrofie ventriculară stângă, ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă. RACU - raport albumină-creatinină urinate; 
    SU = sulfoniluree, TZD = tiazolidindionă 

    Triplă terapie: 
    Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate pri dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) şi alte două medicamente cu mecanisme de acţiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agonişti ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agonişti PPAR-γ şi sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d). 
    În această etapă, alegerea medicaţiei de asociere trebuie să se bazeze pe aceleaşi premise ca şi în cazul dublei terapii şi să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hipergficemiante. (tabel 2,3) 
    De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acţiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-γ + agonist GLP-1) în combinaţiile permise de protocoalele în vigoare. 
    În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinaţii în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creşterea complianţei şi aderenţei pacienţilor ia tratament. 

Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate in vigoare. 



 

Tabelul 3. Terapia antidiabetică în funcţie de RFGe, adaptat şi modificat dupa [4] 



 

    INSULINOTERAPIA 
    La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecţii multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei. 
    La pacienţii cu diabet zaharat de tip I se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie. 
    Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv iniţierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulare. Ulterior, funcţia beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. In consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp. 
   I. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2: 
   - Diabet nou diagnosticat (cu opţiunea de a reveni la algoritmul de tratament fară insulina şi întreruperea terapiei cu insulină): 
    ○ Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/1) cu prezenţa simptomelor de hiperglicemie; 
   - Ineficienţa regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depăşeşte valoarea ţintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice) 
   - Stres metabolic acut: infecţii, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină 
   - Complicaţii acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară 
   - Pre-, intra-, postoperator 
   - Sarcină şi lactaţie. 
   II. Indicaţii pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată: 
   - Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemil şi/sau HbAlc repetat peste ţintele stabilite individualizat); si 
   - Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potenţiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum: 
   ○ Erori în dietă; 
    ○ Nivel redus de activitate fizică; 
    ○ Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderenţă slabă); 
    ○ Infecţii; 
    ○ Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1. 
    În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară). 
   III. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei: 
   - Sarcină; 
   - Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA); 
   - Diabet asociat cu fibroză chistică; 
   - Cererea pacientului, din motive rezonabile. 
    La pacienţii supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină. 
   IV. Indicaţii pentru terapia temporară cu insulină: 
   - Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecţii, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.); 
   - Proceduri chirurgicale; 
   - AVC; 
   - Intervenţie coronariană percutanată (PCI); 
   - Sindrom coronarian acut; 
   - Altă afecţiune acută care necesită internare în secţia de terapie intensivă. 
   V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5) 

Figura 5: Intensificarea tratametului injectabil. Adaptat şi modificat după [2], 



 

   1. Luaţi în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcţie de: preferinţa pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutăţii sau frecvenţa administrării injecţiilor. Dacă este prezentă BCV, luaţi în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit. 
    FDC, combinaţie în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului I asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie post-prandială 
    Tratamentul cu insulina bazală 
    Este recomandat ca primă modalitate de iniţiere a terapiei cu insulină la pacienţii cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea şi menţinerea ţintelor glicemice individualizate. 
    Se recomandă insulină cu durată lungă de acţiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune) administrată injectabil o dată pe zi: 
   - hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acţiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă; 
   - hiperglicemie bazala şi pe timpul zilei - administrare dimineaţa (luaţi în considerare injecţii multiple cu insulina cu durată scurtă/rapidă de acţiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială). 
    În cazuri selectate, când iniţierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienţi cu hiperglicemie severă şi HbA1c cu mult peste ţinta terapeutică, iniţierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opţiune terapeutică, mai ales la pacienţii relativ tineri cu speranţă mare de viaţă, în prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorităţii eficacităţii şi siguranţei tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferinţele pacientului asupra numărului zilnic de mese. 
   1. Doza iniţială este 0,1-0,2 unităţi/kg sau 10 unităţi. 
   2. La pacienţii trataţi cu insulină, medicamentele antidiabetice orale şi terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicaţiilor aprobate si in conformitate cu protocolul fiecărei molecule: 
   - Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toţi pacienţii, dacă este tolerat şi nu este contraindicat; 
   - În cazul pacienţilor supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin şi inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-I); 
   - În cazul pacienţilor cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree. 
   3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4-5 zile, cu creşterea treptată a dozei cu 2-4 unităţi în funcţie de rezultatele obţinute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului. 
   4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3-0,5 unităţi/kg, fără obţinerea controlului glicemic şi al greutăţii corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulina cu acţiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acţiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acţiune/analog de insulină cu acţiune rapidă administrat la 1-3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreţia de insulină. 
   5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unităţi), indicând rezistenţa la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenţei la insulină şi riscul de reacţii adverse.Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistenţă la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore. 
    Tratamentul intensiv cu insulină 
    Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecţii zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină). 
   I Principiile terapiei intensive cu insulină: 
   - Auto-monitorizare glicemică zilnică; 
   - Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcţie de valorile glicemiei, necesarul energetic şi activitatea fizică; 
   - Definirea exactă a valorilor ţintă ale glicemiei; 
   - Educaţia terapeutică şi nutriţională adecvată şi motivarea pacientului; 
   - Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice; 
   - În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină, 
   II Algoritmul tratamentului cu injecţii multiple cu insulină: 
   - Analogi de insulină cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă înainte de mese; 
    Şi 
   - Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare şi/sau dimineaţa. în unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecţiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acţiune la momentul mesei. 
   III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină: 
    Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experienţă în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice). 
   1. Indicaţii: 
   a. Necesar de insulina în doze mici (de ex., la copii); 
   b. Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie; 
   c. Lipsa identificării hipoglicemiei; 
   d. Stil de viaţă dezordonat şi mese neregulate; 
   e. Hiperglicemie matinală; 
   f. Diabet zaharat pre-gestaţional dificil de controlat cu multiple injecţii cu insulină; 
   g. Preferinţa pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament. 
   2. Contraindicaţii: 
   a. Nivel intelectual/educaţional scăzut al pacientului; 
   b. Complianţă redusă la tratament; 
   c. Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată 
    Analogii de insulină 
    Tratamentul diabetului zaharat cu insul ine umane este mai puţin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute -45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice. 
    Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală). 
    Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparaţie cu insulina rapidă umană. 
    Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă. 
    De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă). 
    Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, Iară vârf pronunţat de acţiune. Variabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2. 
    Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală conţin atât analogul rapid (lispro şl respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie). 
    Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulina 
    Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat. 
    Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii: 
   1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute Ia tratament. 
   2. In condiţii de variabilitate glicemică crescută, documentata, în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant. 
   3. In caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic). 
   4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viaţă activ, neregulat. 
    Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă 
   1. Copii, adolescenţi: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec >/= 1 an. în cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani 
   2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL 
   3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30 
    RECOMANDĂRI 
   1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta > 45 de ani şi la persoanele mai tinere cu obezitate şi cel puţin un factor suplimentar de risc pentru diabet. 
   2. în săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fară diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranţă orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoza) pentru diagnosticul de diabet gestational. 
   3. Pacienţii cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viaţă sănătos (reducerea şi menţinerea greutăţii corporale, activitate fizică cel puţin 150 de minute pe săptămână) şi informaţii asupra eficacităţii metodelor de prevenire a diabetului zaharat. 
   4. La pacienţii cu pre-diabet, mai ales la cci cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 35 kg/m2 şi cu vârsta < 60 de ani şi la femeile cu istoric de diabet zaharat gestaţional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariţiei diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viaţă. 
   5. La pacienţii cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei ă jeun sau prin testul de toleranţă orală la glucoză (TTGO). 
   6. La pacienţii cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecţia cardio-renala si menţinerea HbA1c ≤ 7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizata in funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa si existenta sau nu a complicaţiilor cronice si a comorbiditatilor. 
   7. La toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi albuminurie crescută şi/sau disfuncţie renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puţin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul iniţial. 
   8. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară sau insuficienţă renală cronică şi la pacienţii cu vârsta > 40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puţin 1 factor de risc sau afectare de organ ţintă, se recomandă tratament bipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C ţintă < 70 mg/dl (1,8 mmol/I). 
   9. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ ţintă şi fără factori de risc, LDL-C ţintă este < 100 mg/dl (2,6 mmol/1). 
   10. Tensiunea arterială recomandată ca ţintă este < 130/80 mm Hg. 
   11. Toţi pacienţii cu diabet zaharat trebuie să primească educaţie privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriţionist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educaţie în diabet), utilizând metode şi tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriţie trebuie adaptate la nevoile şi posibilităţile fiecărui pacient. 
   12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidraţi. Instruirea asupra modului în care se poate estima conţinutul de carbohidraţi al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educaţia nutriţională la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1. 
   13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toţi pacienţii cu diabet zaharat. Proporţiile optime ale macronutrienţilor trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezenţa complicaţiilor diabetului zaharat şi prezenţa comorbidităţilor, 
   14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exerciţiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exerciţiile fizice trebuie să se desfăşoare periodic, cel puţin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi. 
   15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat şi în timpului fiecărei vizite ulterioare. 
   16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat şi creşte semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor diabetului. 
   17. Pacienţii cu diabet trebuie evaluaţi pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependenţă, tulburări de alimentaţie şi disfuncţie cognitivă. Aceste afecţiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare Ia boală. 
   18. Educaţia reprezintă un element principal în tratamentul şi prevenirea diabetului zaharat. Toţii pacienţii cu diabet zaharat şi familiile/aparţinătorii trebuie să participe la orele de educaţie în diabet pentru a acumula cunoştinţe şi abilităţi pentru managementul bolii şi ca suport iniţierea şi menţinerea auto-controlului. 
   19. Principalele obiective ale educaţiei în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi suportul pacienţilor şi familiilor lor. Eficacitatea educaţiei şi programele educaţionale trebuie monitorizate şi evaluate în mod regulat pentru îmbunătăţirea metodelor de aplicare. 
   20. Educaţia în diabet trebuie să fie centrată pe pacient şi pe nevoile sale individuale. 
   21. Atitudinea unită şi organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic şi aspectului psihologic al tratamentului. 
   22. Metformin este prima opţiune terapeutică pentru iniţierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepţia situaţiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat. 
   23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecţia cardio-renală si pentru a obţine sau menţine nivelul ţintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni. 
   24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicaţiile, cumulul de factori de risc, morbiditatile pacientului, reacţiile adverse, efectul asupra greutăţii corporale, riscul de hipoglicemie şi preferinţele pacienţilor. 
   25. La pacienţii cu cumul de factori de risc, afecţiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic in antecedente si/sau cu insuficienta cardiaca, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. în asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obţinut cu inhibitorii SGLT-2 si unii agonişti GLP-1. 
   26. La pacienţii cu cumul de factori de risc si/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele doua clase terapeutice - iSGLT2 si AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecţie asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora. 
   27. Din cauza evoluţiei progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulină va fi indicată la majoritatea pacienţilor, pe parcursul evoluţiei bolii si pe măsura intensificării terapiei. 
   28. La fiecare consult, pacienţii cu diabet trebuie întrebaţi despre simptomele şi frecvenţa episoadelor de hipoglicemie. 
   29. Pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., < 3,0 mmol/1) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparţinătorii şi cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor şi adolescenţilor cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului. 
   30. în cazul apariţiei episoadelor de hipoglicemie severă şi hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului. 
   31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conştienţă păstrată (glicemie ≤ 70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Daca determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezenţa hipoglicemiei, administrarea de glucoza trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie sa consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă. 
   32. La pacienţii trataţi cu insul ină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menţinerea unui nivel glicemic uşor mai ridicat timp de cel puţin câteva săptămâni, pentru a creşte, măcar parţial, nivelul de conştientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei şi a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie. 
   33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne şi fetale/neonatale. 
   34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare şi diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanţă cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele I şi 3 de sarcină. 
   35. La iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, ţintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcţie de starea de sănătate a pacientului, funcţia sa cognitivă şi statusul socio-economic. 
   36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariţia hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice şi evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie. 
   37. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani fară complicaţii semnificative, ţintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulţilor mai tineri. 
   38. Când se intensifică tratamentul, valorile ţintă ale glicemiei, tensiunii arteriale şi nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa si existenta sau nu a complicaţiilor cronice si a comorbiditatilor. 
   39. Eficienta intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se continua educaţiaşi etapa terapeutică. 
   40. Pacienţii, inclusiv cei incluşi in Programul National de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizaţi periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular si/sau al instalării si/sau evoluţiei complicaţiilor cronice. Eficienta terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puţin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c si cu ajutorul procedurilor specifice si al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicaţiilor cronice ale DZ. 
   41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie justificata prin nivel de protecţie cardio-renala asigurat si eventual probată prin determinarea cel puţin a glicemiei bazale şi postprandială, dar ideal si acolo unde este posibil şi a HbAlc. 
   42. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse si pentru evitarea complicaţiilor cronice cardio -renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienta cardiaca, insuficienta renala cronica). 
   43. La rezultate similare (în termenii protecţiei cardio-renale, a atingerii ţintelor terapeutice şi a calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung si cu un raport eficienţă-cost cât mai bun. 
   44. După asigurarea protecţiei cardio-renale si atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - si in condiţiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate in studii clinice randomizate. 
    Bibliografie: 
   1 International Diabetesl-'ederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www .idf.org/managing-type2-diabetes; 
   2 American Diabetes Association- Standard of Medica! Care in Diabetes -2020 - Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1: httns://care.diabetesiournals.org/eontent/43/Supplement 1; 
   3 Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) -61:2461-2498; https://doi.ora/10.1007/s00i25-018-4729-5). 
   4 www .gpnotebookeducation.com 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR 

    Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasâ profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare. 
   I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt: 
   1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră 
    Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboemboiice. 
    Profilaxia complicaţiilor tromboemboiice este obligatorie: 
   a. după artroplastia de şold; 
   b. după artroplastia de genunchi; 
   c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate; 
   d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist; 
   e. În leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală); 
   f. În chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate; 
   g. În chirurgia tumorală. 
   2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumora! rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplaziei care au recurenţă de tromboembolie venoasă. 
   3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute. 
   4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc. 
   II. Tratament (doze, perioada de tratament): 

Tip HGMM Indicaţii autorizate în trombo-profilaxie Doze recomandate Durata
Dalteparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală 2500 UI/zi - risc moderat; 5000 Ul/zi - risc mare Durata medie e de 5 - 7 zile; până când pacientul se poate mobiliza
Profilaxia bolii tromboemboli ce venoase în chirurgia ortopedica 5000 UI/zi Durata medie e de 5 - 7 zile;
Profilaxia trombozelor la pacienţii constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale acute 5000 Ul/zi Durata medie e de 12 până la 14 zile în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată
Enoxaparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală 20 mg/zi - risc moderat; 40 mg/zi - risc mare Durata medie e de 7 - 10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică 40 mg/zi Durata medie e de 7 - 10 zile;
Profilaxia tromboembolismului venos ia pacienţii imobilizaţi la pat datorită unor afecţiuni medicale acute, inclusiv insuficienţă cardiacă, insuficienţă respiratorie, infecţiile severe şi bolile reumatismale 40 mg/zi Minimum 6 zile şi va fi continuat până la mobilizarea completă a pacientului
Nadroparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală 0,3 ml/zi Durata medie e de 7 - 10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică 0,3 ml şi/sau 0,4 ml şi/sau 0,6 ml/zi în funcţie de greutatea pacientului şi de momentul operator Durata medie e de 7 -10 zile;
Reviparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală 0,25 ml/zi - risc moderat; Durata medie e de 7 - 14 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică 0,6 ml/zi Durata medie e de 7 -14 zile;
Tinzaparinum Profilaxia bolii trombo- (Notă G&G: lipsă text) 3500 Ui/zi Durata medie 7 - 10 zile
Rivaroxabanu m (a se vedea si protocolul B01A FO1) Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrat oral o dată pe zi Tratament iniţiat în primele 6 până la 10 ore de la intervenţia chirurgicală şi continuat:
• 5 săptămâni pentru indicaţia în chirurgia şoldului;
• 2 săptămâni pentru indicaţia în chirurgia genunchiului;
Apixabanum (a se vedea si protocolul B01AF02) prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului 2,5 mg administrat oral de 2 ori/zi Tratament iniţiat în primele 12 până la 24 de ore de la intervenţia chirurgicală şi continuat:
• 32 de zile pentru artroplastia de sold
• 10 pana la 14 zile pentru artoplatia de genunchi
Dabigatranum etexilatum (a se vedea si protocolul B01AE07) Prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală de protezarc completă a genunchiului 110 mg administrat oral de 2 ori/zi Tratament initiat cu 110 mg în interval de 1 - 4 ore de la finalizarea intervenţiei chirurgicale si continuat cu 220 mg/zi timp de 10 zile

    Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea: 
   1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră 
    Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator. 
   2. Pacienţii oncologici: 
   a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie; 
   b. în tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni. 
   3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi 
   a. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă; 
   b. în timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2-4 săptămâni minim). 
   4. Alte situaţii: 
   a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro) 
   b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. în caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist. 
   IV. Criterii de excludere din tratament: 
   a. stări hemoragice; 
   b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min. 
   V. Reluarea tratamentului 
    Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice). 
   VI. Prescriptori 
    Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea sâ fie continuată de către medicul de familie. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 3, cod (B013K): MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE 

    DCI: FILGRASTIM 
    Indicaţii 
    Utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime 
    Tratament 
    Doze 
   - Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mm3. 
   - Gr: 750 - 1.000 mm3: 
   - filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; 
   - doză întreagă de interferon. 
   - Gr: 500 - 750 mm3: 
   - filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; 
   - reducerea dozei de interferon conform protocolului. 
   - Gr: < 500 mm3: 
   - filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; 
   - întreruperea interferonului conform protocolului. 
    Monitorizare 
    Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 4, cod (BD01D): HEMOFILIA A şi B şi BOALA VON WILLEBRAND 

   I. HEMOFILIA A şi B 
   I. DATE GENERALE 
    Hemofilia este o afecţiune hemoragică: 
   - congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) 
   - dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii 
    HEMOFILIA CONGENITALĂ A şi B 
    În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei: 
   - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml) 
   - forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml) 
   - forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml) 
    Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%. 
    Manifestările hemoragice 
    Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) 

Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare 


Caracteristicile sângerării
Severă
(F VIII/IX < 1%) 		Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată
(F VIII/IX 1 - 5%) 		Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale
Uşoară
(F VIII/IX 5 - 40%) 		Hemoragii severe şi prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervenţiilor chirurgicale

Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare 


Localizarea hemoragiilor Frecvenţa (%)
Hemartroze 70 - 80
Hemoragii musculare 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC < 5

    În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). 

Tabel nr. 3 


Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol
- Articulaţii - Cerebrale (SNC)
- Musculatura şi ţesuturile moi - Gastrointestinale (GI)
- Bucale/nazale/intestinale - Gât/faringe
- Hematurie - Traumatisme severe

   II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE 
    Diagnosticul 
    Suspiciunea de diagnostic 
   • anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) 
   • diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) 
   • circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice) 
    Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie 
   • timp parţial de tromboplastină activat (TPTA) 
   • timp de consum de protrombină 
   • timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4) 
   • corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu 
   • determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică 

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening 


Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sângerare Nr. Trombocite
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau prelungit Normal sau prelungit Normal sau redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau prelungit Normal sau redus

    Precizarea formei de severitate a hemofiliei 
   - determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică. 
    Identificarea inhibitorilor 
   - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX 
   III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE 
   A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ 
   1) Definiţii: 
    Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2 - 3 ani. 
    Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic. 
   *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr. 

    Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic. 
    Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an. 
   2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 
   3) Criterii de includere 
   - Pacienţii cu vârsta 1 - 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1 - 2% cu fenotip severx, fără inhibitori) 
   x fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic 

   4) Tratament 
    Produse: 
   - Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 
   - Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Doze: 
   - Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. 
   - Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. 
    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medicul pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient. 
   5) Monitorizarea tratamentului 
   • Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
   • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează: 
   - la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin o dată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical. 
   6) Criterii de schimbare a tratamentului 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament 
   • Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic) 
   • Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare. 
   B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ 
   1) Definiţie: 
    Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate. 
   2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 
   3) Criterii de includere 
    Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă: 
   - pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată. 
   - în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat. 
   - în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de săptămâni. 
   - prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr. 3) 
   - pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară 
   4) Tratament 
    Substituţia se face adaptat la factorul deficitar: 
   - FVIII în hemofilia A 
   - FIX în hemofilia B 
   - agenţi de tip by-pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC) 
   • doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează 
   • durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an. 
   5) Monitorizarea tratamentului 
   - Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular 
   - Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. 
   6) Criterii de schimbare a tratamentului 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament 
   • Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare 
   C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI 
   1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat 
   2. Criterii de includere 
   - Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic 
   - Vârsta: orice grupă de vârstă 
   - Orice grad de severitate 
   3. Tratament 
    Produse: 
   - Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 
   - Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) 
   - Hemofilia A: 
    Doze: 
   - Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 
   • 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. 
   - Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă: 
   • Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. 

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic 


Gravitatea hemoragiei Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl) Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Hemartroze, hemoragii
musculare sau orale 		20 - 40 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 - 24 ore (de la 8
la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la
remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Hemoragii musculare sau
hematoame extinse 		30 - 60 Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 - 24 ore (de la 8
la 24 de ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la
remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Hemoragii care pun viaţa
în pericol (cerebral,
faringian, zona gâtului,
gastrointestinal) 		60 - 100 - iniţial
50 - întreţinere 		Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 24 de ore (de la
6 la 12 ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la
remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic

   - Hemofilia B: 
    Doze: 
    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. 
   - Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: 
   • Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 

Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic 


Gravitatea hemoragiei Nivel necesar de factor IX (% din normal sau în UI/dl) Frecvenţa administrării (ore)/Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare musculară sau sângerare orală 20 - 40 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore, până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Sângerare musculară mai extinsă sau hematom compresiv 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore, până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic
Hemoragii ameninţătoare de viaţă 60 - 100 Se administrează injecţii repetate la intervale de 8 - 24 ore, până la remiterea colecţiei hemoragice confirmată clinic şi imagistic

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 
   4) Monitorizarea tratamentului 
   • Evaluarea răspunsului la tratament 
   • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
   • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. 
    Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcţie de situaţie) 
   5) Criterii de schimbare a tratamentului 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament 
   • Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX 
   D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI 
   1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 
   2) Criterii de includere 
    Pacienţi, indiferent de vârstă, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice. 

Tabel nr. 7 - Definiţia invazivităţii intervenţiei 


Minore Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple.
Majore Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală şi/sau în cazul unuia/asocierii următoarelor proceduri:
- abordarea chirurgicală a unei cavităţi
- traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
- deschiderea unui strat de fascie
- excizarea unui organ
- modificarea anatomiei normale viscerale

   3) Tratament 
    Produse: 
   - Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 
   - Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Hemofilia A: 
    Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) 
   - Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 
   • 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. 
   - Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă: 
   • Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. 

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală · 


Tipul de intervenţie Chirurgicală Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl) Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Minore Incluzând extracţiile dentare 30 - 60 (pre, intra şi postoperator) Se administrează injecţii repetate la fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până când se obţine cicatrizarea.
Majore 80 - 100 (pre, intra şi post operator) Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 12 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu menţinerea
nivelului plasmatic de 80 - 100% până când se obţine cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul timp de cel puţin 10 - 14 zile, pentru a menţine un nivel al activităţii Factorului VIII de 30 - 60% (UI/dl).

    Hemofilia B: 
    Doze: 
    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. 
   - Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: 
   • Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 

Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale 


Tipul de intervenţie Chirurgicală Nivelul plasmatic de factor IX necesar (% din normal sau UI/dl) Frecvenţa de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Minore, inclusiv extracţia dentară 30 - 60 (pre, intra şi postoperator) Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore până se obţine cicatrizarea
Majore 80 - 100 (pre, intra şi post operator) Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 24 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu menţinerea nivelului plasmatic de 80 - 100% până când se obţine cicatrizarea, apoi terapie pentru cel puţin încă 10 - 14 zile, pentru menţinerea unei activităţi a F IX de 30% - 60%.

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 
   4) Monitorizarea tratamentului 
   • evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10) 
   • monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii 
   • monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII/IX. 
   • monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX 

Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale 


Tipul de răspuns Definiţia răspunsului
Excelent Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie
- fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
- nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Bun Intra- şi postoperator pierderea de sânge este uşor crescută faţă de pacientul fără hemofilie (între 10 - 25%) dar diferenţa este evaluată de chirurg/anestezist ca fiind nesemnificativă clinic
• fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Satisfăcător Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25 - 50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de tratament adiţional:
• doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele estimate
• necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare faţă de pacientul fără hemofilie
Prost/Fără răspuns Intra- şi postoperator pierderea de sânge este substanţial semnificativ crescută (> 50%) faţă de pacientul fără hemofilie şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni medicale/chirurgicale alta decât hemofilia
• hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită sângerărilor sau
• creştere substanţială a necesarului de transfuzii de > 2 ori faţă de necesarul anticipat

   5) Criterii de schimbare a tratamentului 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament 
   • Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX 
   E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI 
   1) Definiţia afecţiunii 
   • Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare 
   • Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B 
   • Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns 
   - Titru înalt (high responder) ≥ 5 BU; de obicei cu răspuns anamnesticx la FVIII 
   - Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII (Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan) 
   2) Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori 
   • Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda 
   • ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei: 
   - o dată la 5 administrări - până la 20 de expuneri (exposure day -ED) 
   - o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs 
   - cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs 
   - apoi, cel puţin anual 
   (* În absenţa expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul creşte în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic) 

   3) Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori 
    Scopul 
   3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări 
   3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora 
   3.3. Oprirea sângerării (obiectiv imediat) 
    Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: 
   • gradul de severitate al sângerării 
   • titrul inhibitorului 
   • responsivitatea anamnestică precedentă 
    Produse: 
   • Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) 
   • Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) 
    Hemofilia de tip "A" 
    Pacienţii cu titru mic (< 5 UB): 
   • prima intenţie: FVIII/FIX 75 - 100 U/kg greutate corporală/zi 
   • dacă sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip "bypass": 
   • rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). 
   • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. 
    Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): 
   • rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). 
   • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. 
    Hemofilia de tip "B" 
   • rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine) 
   • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. 
    În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. 
    ATENŢIE!!! 
    În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! 
    Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! 
    Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate. 
    Eficienţa medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză. 
   4) Monitorizarea tratamentului 
   • Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare 
   • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice 
   • Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG 
   • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
   • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori. 
   5) Criterii de excludere din tratament 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   • Coagulare intravasculară diseminată 
   • Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie 
    Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei) 
   1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor! 
    Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung) 
    Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1 - 18 ani şi > 18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani, din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată 
    După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. 
    Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenţă în cazul hemofiliei de tip B. 
    Produse: 
   • Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau 
   • Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand 
    Doze: 
   • pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII/FIX 50 - 100 U/kgc/zi 
   • pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic. 
    Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1 - 1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă). 
    În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse. 
    Atenţie!!! 
    Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare. 
    Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică şi: 
   • dinamica inhibitorilor 
   • testul de recovery 
   • timpul de înjumătăţire al factorului VIII/IX 
    Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi): 
   • Succesul total al ITI dacă: 
   - titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU, 
   - indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%, 
   - timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore. 
   • Succesul parţial al ITI dacă: 
   - titrul inhibitorului scade sub 5 BU, 
   - indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, 
   - timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, 
   - există răspuns clinic la administrarea FVIII, 
   - titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. 
    Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. 
    În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. 
    Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă: 
   - Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puţin doi ani. 
   - În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. 
   - Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). 
   - Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare. 
    Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori 
    Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora. 
   1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori 
   2. Criterii de includere: 
    Profilaxia secundară pe termen scurt/intermitentă se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenta/de scurtă durată). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat). 
   - APCC: 50 - 100 U/kgc/doză de 3 ori pe săptămână 
   - rFVIIa: 90 - 180 μg/kgc de 3 ori pe săptămână 
    Durata de administrare este cea prevăzută la cap. II lit. B. 
    Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri: 
   - prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau 
   - pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranţă satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX ≥ 6 ore) sau 
   - la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI). 
    Doze APCC: 
   - Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni 
   - Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului. 
   - Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. 
    Dacă după această perioadă: 
   - răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. 
   - răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este: 
   • satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă 
   • parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică. 
    În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor. 
   - Profilaxia în timpul toleranţei imune 
    Criterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital 
    Doza APCC: 50 - 200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână 
    Se va evalua: 
   - Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU. 
   - În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T ½ FVIII/FIX > 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă. 
   3) Monitorizarea tratamentului 
   • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
   • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT) 
   • Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori. 
   4) Criterii de excludere din tratament 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   • Coagulare intravasculară diseminată 
   • Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie 
   • Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori 
   • Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori 
   • Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice in hemofilia congenitala cu inhibitori 
   1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 
   2) Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice 
   3) Tratament 
    Produse: 
   • Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) 
   • Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) 
    Doze: 
   • Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) 
    Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. 
    Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp şi minut. 
   • Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) 
    Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. 
    În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. 
    Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile. 
    Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute. 
   4) Monitorizarea tratamentului 
   • Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; 
   • Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice; 
   • Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular; 
   • Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, CAT); 
   • Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori. 
   5) Criterii de excludere din tratament 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   • Coagulare intravasculară diseminată 
   • Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie 
    HEMOFILIA DOBÂNDITĂ 
    Definiţie 
    Hemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În această situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării. 
    Incidenţa 
   • 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori 
   • 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave 
   • 8 - 22% din cazuri au evoluţie fatală 
   • 50% din cazuri asociază coexistenţa altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum) 
   • 50% din cazuri sunt idiopatice 
    Tabloul clinic 
    Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! În prezenţa unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rată a mortalităţii între 8 - 22%. 
    Conform convenţiilor internaţionale: 
   • un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU 
   • un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte printr-o valoare sub 5 BU. 
    TRATAMENT 
    Obiective: 
    Oprirea sângerării: 
   - Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by-passing): 
   • rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. 
   • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. 
   - Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil: 
    ○ concentrate de FVIII/FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante: 
   • Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2 - 3 zile. 
   • Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 6 - 8 ore în bolusuri cu doza de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII/IX. 
    Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX nu este eficient, se va trece la preparatul by-pass: 
   • rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. 
   • concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. 
    Pentru situaţiile grave, cu iminenţă de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză şi imunoadsorbţie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. 
    Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori 
    Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate. 
    Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent. 
   II. BOALA VON WILLEBRAND 
    Definiţie 
    Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, şi care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecvenţă mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundară, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguină. 
    Transmiterea bolii poate fi: 
   • Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M) 
   • Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC)) 
    Clasificarea BVW 
    Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: 
    tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia. 



 

    Tabloul clinic al BVW 
    Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze. 
    Diagnosticul BVW 
    Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII). 
    TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND 
   1) Obiective: 
   - oprirea sângerării 
   - profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală) 
   - profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare. 
   2) Criterii de includere: 
    Pentru tratamentul "on demand": 
   - episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă 
   - episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă. 
    Pentru tratamentul profilactic: 
   - tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20 - 30 UI/kgc de două - trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie 
   - tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice) 
   - tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii 
   3) Produse utilizate: 
   - Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW/FVIII > 0,91 + 0,2 
   4) Doze utilizate 

Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII/FVW în cantitate crescută 


Tratament Doza (UI/kgc) Frecvenţa administrărilor Obiectiv
Sângerări spontane 20 - 30 doza unică pe zi FVIII: C > 30% până la vindecare
Extracţii dentare 20 - 30 doză unică pe zi FVIII: C > 30% cel puţin 1 - 3 zile
Intervenţii chirurgicale uşoare 30 - 50 doză unică pe zi FVIII: C > 30% până la vindecarea completă a plăgii
Intervenţii chirurgicale majore 40 - 60 doză unică pe zi FVIII: C > 50% până la vindecarea completă a plăgii

    Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum: 
    Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează: 
   • Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de FVIII/FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere. Dacă nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 20% există o probabilitate mare de sângerare. 
   • Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii. 
   • Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii. 
   • În primele 3 - 10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII/FvW de > 50% atât antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7 - 10 zile. 
   5) Monitorizarea tratamentului 
   • monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe 
   • monitorizarea periodică, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi pacienţi, în funcţie de fenotipul bolii 
   • monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori. 
   6) Criterii de schimbare a tratamentului 
   • reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   • apariţia inhibitorilor anti-FVIII/FVW 
    OBSERVAŢII FINALE 
   1. Cine prescrie medicaţia 
   - Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog. 
   2. Unde se face prescripţia 
   - Prescrierea medicamentelor de substituţie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de: 
   - spitalizare continuă 
   - spitalizare de zi sau ambulator de specialitate. 
   3. Pe ce durată de timp se poate face prescripţia 
    În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2 - 3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. 
    Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni, numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele). 
   4. Unde se face administrarea tratamentului 
    Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5, cod (C005I): SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ 

    Definiţia afecţiunii: 
    Diagnosticul de Insuficienţă Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic şi investigaţiile paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005), componentele esenţiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienţii trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee şi astenie, în repaus sau în timpul activităţii fizice şi edeme gambiere, precum şi semne obiective de disfuncţie cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariţia unui răspuns la tratamentul adecvat. 
    Insuficienţa cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică). 
    Clasificarea în IC stânga sau dreapta ţine cont de ventriculul afectat iniţial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de staza în circulaţia sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomină în faza iniţială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl va interesa şi pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreapta este IC stânga. 
    Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică şi diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecţia sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forţa suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracţia de ejecţie este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastolă, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroşării anormale a pereţilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică şi diastolică coexistă la acelaşi pacient. 
    Stadializarea afecţiunii: 
    New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcţională, pe baza simptomatologiei şi a nivelului activităţii fizice, în relaţie cu calitatea vieţii pacientului: 
   • Clasa I: pacienţii au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităţilor fizice obişnuite; 
   • Clasa a II-a: pacienţii prezintă o uşoară limitare a activităţilor fizice; 
   • Clasa a III-a: pacienţii prezintă o limitare marcată a activităţilor fizice, din cauza bolii; 
   • Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceştia prezintă simptomatologie de disfuncţie cardiacă, inclusiv în repaus. 
   I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): 
    Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanţilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienţi: 
   • disfuncţie asimptomatică a VS: BRA indicaţi în caz de intoleranţă la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA); 
   • ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicaţi cu sau fără IECA; 
   • ICC agravată (NYHA III - IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA; 
   • ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA. 
    În România, informaţiile de prescriere ale BRA autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii: 
    Candesartan cilexetil: Pacienţi cu IC şi insuficienţă funcţională sistolică a VS (fracţie de ejecţie a VS < /= 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat. 
    Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, când nu pot fi utilizaţi IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante. 
   II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament): 
    Candesartan cilexetil: Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. 
    Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni. 
    Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. 
    Tratament asociat 
    Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente. 
    Valsartan: Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi. Creşteri ale dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat. 
    Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 10 ml/min). 
    La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg. 
    Tratament asociat 
    Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandată. 
   III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienţilor cu ICC: 
   • folosirea unei echipe pluri-disciplinare; 
   • urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare; 
   • stabilirea planului de tratament la externare; 
   • creşterea accesului la îngrijirile de sănătate; 
   • optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor; 
   • evaluare precoce a semnelor şi simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanţă); 
   • regim diuretic flexibil; 
   • educaţie şi consiliere intensive; 
   • urmărire în spital sau în ambulator; 
   • atenţie la strategiile comportamentale; 
   • creşterea complianţei. 
   IV. Criterii de excludere din tratament: 
    Candesartan cilexetil: 
   • hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii Atacand; 
   • sarcină şi alăptare; 
   • insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază; 
   • copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani. 
    Valsartan: 
   • hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienţii Diovan; 
   • insuficienţă hepatică severă, ciroza biliară şi colestază; 
   • insuficienţă renală severă (clearance creatinina < 10 ml/min) şi pacienţi care efectuează dializă; 
   • sarcină şi alăptare; 
    •• eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (< 18 ani). 
   V. Reluare tratament (condiţii) - neaplicabil. 
   VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medicii in specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putand fi continuat si de medicii de familie in baza scrisorii medicale." 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 6, cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT 

    Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a face posibile aceste corecţii chirurgicale tardive. 
    Etiologia sa este multiplă: 
   A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.); 
   B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică) 
   A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte: 
   1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.) 
    Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu sunt operaţi la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară. 
    Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii. 
    Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistenţe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp. 
    Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2 - 3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni - total 8 - 9 luni de terapie vasodilatatoare pre- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament. 
   2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă. Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20 - 30 de ani fără intervenţii invazive. 
   3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe: transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condiţiile în care în România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5 - 6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că aceşti copii operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenţi sau adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire). 
   4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani. 
   I. SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM 
   A. PENTRU COPII: 
    CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI 
   - Grupa de vârstă 0 - 18 ani; 
   - malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator; 
   - sindrom Eisenmenger; 
   - malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavo- pulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară; 
   - hipertensiunea pulmonară idiopatică; 
   - necesitatea dispensarizării acestor pacienţi. 
    TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM: 
   - Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie). 
   - Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse. 
   - După 2 - 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală. 
   - La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii. 
    TRATAMENT CU BOSENTANUM: 
   - Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va administra în două prize; 
   - Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit. 
    DURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE: 
    Tratamentul cu Sildenafilum: 
   - Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2 - 3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creşterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doză şi ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize. 
   - La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida 
   - tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieţii. 
    Tratamentul cu Bosentanum: 
   - La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9 - 12 luni. 
   - La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală - tratament pe toată durata vieţii. 
   - La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieţii - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată. 
   - La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieţii. 
   - Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20 - 40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize. 
   - La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii. 
    CONTRAINDICAŢII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR: 
   - hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului; 
   - sarcină; 
   - administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum); 
   - insuficienţă hepatică (Bosentanum); 
   - boala pulmonară veno-ocluzivă 
    ADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR: 
   - hipertensiune arterială sistemică; 
   - retinită pigmentară (Sildenafilum); 
   - ischemie miocardică, aritmii; 
   - malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum); 
   - administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemice 
    MEDICI PRESCRIPTORI: 
    Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. 
   B. PENTRU ADULŢI: 
    CRITERII DE INCLUDERE 
    Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP: 
   - idiopatică/familială; 
   - asociată cu colagenoze; 
   - asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA). 
    Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus: 
   - vârsta între 18 şi 70 de ani; 
   - pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II - IV NYHA; 
   - pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg; 
   - pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450 metri; 
   - pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară. 
    CRITERII DE EXCLUDERE: 
   - pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de tratament; 
   - pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere; 
   - pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară; 
   - pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme, insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă); 
   - pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate; 
   - pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate. 
    DURATA TRATAMENTULUI 
    Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului. 
    MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM 
    Pacient, 20 mg x 3/zi 
    CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM: 
    Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum 
   - Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. 
    Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice 
    Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum 
    Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: 
   • decesul pacientului; 
   • decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale; 
   • decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament 
    MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM 
    pacient adult, 125 mg x 2/zi 
    CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM 
    Iniţierea tratamentului cu Bosentanum 
   - Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. 
    Bosentanum şi funcţia hepatică 
   • Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum. 
   • Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. 
   • Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a testului. 
    Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum. 
    Oprirea tratamentului cu Bosentanum: 
   • decesul pacientului; 
   • decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale; 
   • decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament; 
   • nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile. 
    MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM ÎN ASOCIERE 
    Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi şi Bosentanum 125 mg x 2/zi 
    CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM 
    Iniţierea tratamentului cu Bosentanum 
   - Tratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. 
    Bosentanum şi funcţia hepatică 
   • Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum. 
   • Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. 
   • Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a testului. 
    Oprirea tratamentului Bosentanum 
   • decesul pacientului; 
   • decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale; 
   • decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului; 
   • Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile. 
    Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum 
   - Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. 
    Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice 
    Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum 
    Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: 
   • decesul pacientului; 
   • decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale; 
   • decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament. 
    MEDICI PRESCRIPTORI 
    Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. 
   II. AMBRISENTANUM 
    Indicaţii terapeutice: 
   1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort 
   2. HTAP idiopatică 
   3. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv 
    Criterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv. 
    Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartat- aminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară. 
    Doze: 
    HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi. 
    HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice. 
    HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi, 
    Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea apariţiei exacerbărilor 
    Prescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. 
   III. MACITENTANUM 
    Indicaţii terapeutice 
    În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS 
    Diagnostic 
    Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de: 
   1. radiografie toracică standard; 
   2. EKG; 
   3. ecografie cardiacă transtoracică; 
   4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare; 
   5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO); 
   6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP cronică postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie; 
   7. test de mers 6 minute; 
   8. SaO2 în repaus şi la efort; 
   9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP. 
    Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc. 
    Criterii de includere: 
   - HTAP idiopatică/familială 
   - HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren) 
   - HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către sindrom Eisenmenger. 
    Criterii de excludere: 
   - Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) 
   - Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013) 
   - Contraindicaţii la Macitentanum 
   - Alergie sau intoleranţă la Macitentanum 
    Tratament: 
    Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniţiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi. 
    Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului. 
    Monitorizarea tratamentului: 
    Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum. 
    Oprirea tratamentului cu Macitentanum 
   - decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicaţiei medicale; 
   - decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute 
    Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound. 
    Contraindicaţii 
   - hipersensibilitate la Macitentanum; 
   - sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1; 
   - alăptare; 
   - pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză); 
   - valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale 
    Prescriptori 
    Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. 
   IV. RIOCIGUAT 
    Indicaţii terapeutice 
    În monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS şi la pacienţii adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică 
    Diagnostic 
    Pacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de: 
   1. radiografie toracică standard; 
   2. EKG; 
   3. ecografie cardiacă transtoracică; 
   4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare; 
   5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO); 
   6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP Cronică Postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie; 
   7. test de mers 6 minute; 
   8. SaO2 în repaus şi la efort; 
   9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP; 
   10. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc. 
    Criterii de includere: 
   - HTAP idiopatică/familială 
   - HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren) 
   - Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă 
   - Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical 
    Criterii de excludere: 
   - Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) 
   - Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013) 
   - Contraindicaţii la Riociguat 
   - Alergie sau intoleranţă la Riociguat 
   - Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului 
    Tratament: 
    Doze şi monitorizarea tratamentului 
   1. Iniţierea tratamentului cu Riociguat 
   - Tratamentul cu Riociguat se iniţiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creştere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg şi absenţa semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială. 
   - Doza terapeutică ţintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi. 
   - În orice moment al fazei de iniţiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi. 
   2. Doza de întreţinere cu Riociguat 
   - Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi. 
   - Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi. 
   - Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată. 
    Oprirea tratamentului cu Riociguat 
   - decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaţiei medicale; 
   - decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzute 
    Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound. 
    Contraindicaţii 
   - ciroza hepatică Child Pugh C; 
   - insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h; 
   - tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil); 
   - boala veno-ocluzivă; 
   - hemoptizii masive în antecedente; 
   - sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1. 
   - hipersensibilitate la Rociguat; 
   - administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale 
    Prescriptori 
    Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM 

   I. Criterii de diagnostic: 
   1. Examen clinic endocrinologie: manifestări clinice tipice de acromegalie şi/sau afecţiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremităţi în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficienţă hipofizară etc. 
   2. Determinarea hormonului de creştere (GH) în cursul probei de toleranţă orală la glucoză (OGTT) sau media GH seric bazai, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienţii diabetici) 
   3. Determinarea insulin-like growth factor (IGF 1) cu referinţă faţă de grupele de vârstă şi sex din România. 
   4. Imagistica - ideal rezonanţă magnetică nucleară (IRM), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanţă de contrast. 
   5. Examen histopatologic ± imunohistochimie. 
    Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice şi se certifică prin GH nesupresibil sub 0,4 ng/ml în cursul OGTT şi IGF1 crescut pentru vârstă şi sex (vezi punctul 3 anterior). în cazul pacienţilor cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazai; o valoare peste 1 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicaţii. 
    Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcţie de stadiul pubertar, vârstă şi sex. 
    Există şi cazuri de acromegalie cu discordanţă între GH şi IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. 
    Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > I cm), rareori un microadenom. 
    Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidenţiază celulele somatotrope. 
   II. Tratament 
    Obiective: 
   1. înlăturarea tumorii, 
   2. inhibarea hipersecreţiei de GH şi normalizarea nivelurilor IGF-I, 
   3. prevenirea sau corectarea complicaţiilor pentru a asigura o durată de viaţă egală cu a populaţiei generale. 
    Metode terapeutice: 
   1. chirurgia tumorii hipofizare 
   2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreţiei de GH, de scădere a IGF1) 
   3. radioterapia hipofizară 
   1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecţie pentru: 
   - microadenoamele şi macroadenoamete hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă) 
   - atunci când tumora determină simptome compresive, în absenţa contraindicaţii lor, 
    În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluţie locală sau a căror secreţie nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară poate reprezenta o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii. 
    Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar. 
    Complicaţiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare şi cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, diabetul insipid postoperator, afectarea arterei carotide şi epistaxisul (apar la mai puţin de 1% dintre pacienţi). 
    Contraindicaţiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficienţă cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecţiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. 
    Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată. 
   2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenţie terapeutică: 
   a) Agoniştii dopa miner gici (Bromocriptîna, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puţin de 10% dintre pacienţi. Indicaţii: 
   - când pacientul preferă medicaţia orală 
   - la pacienţi cu niveluri mult crescute ale prolactinei şi/sau niveluri GH modest crescute şi IGF-1 < 2,5 x LSN (limita superioară a normalului). 
   - ca terapie adiţională la pacienţii parţial responsivi la o doza maximală de analogi de somatostatin sau combinaţie analog de somatostatin şi Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală 
   - doza de Cabergolină recomandată: 2-4 mg/săptămână. 
    Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariţia disfuncţiilor valvulare cardiace. Deşi la pacienţii care primesc dozele convenţionale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienţii care primesc Cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizaţi ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie. 
   b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH şi de reducere a volumului tumoral. 
    Octreotidul şi Lanreotidul par a fi echivalenţi din punctul de vedere al controlului simptomatologiei şi al scăderii hipersecreţiei de GH. 
    Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici şi sediment biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreţiei de insul ină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienţi. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generaţia a Il-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente şi mai severe. 
   c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) se leagă de receptorii celulari de suprafaţă ai hormonului de creştere, blocând legarea acestuia. 
    Pegvisomant este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale şi/sau radioterapeutice şi la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus Ia normalizarea concentraţiei de IGF1 sau nu a fost tolerat. 
    Poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu un agonist de somatostatin şi/sau Cabergolină. 
    Efecte adverse: anomalii ale funcţiei hepatice, cefalee şi artralgii. Precauţii si atentionari: dimensiunile tumorii pot creşte rar (< 2% din pacienţi), posibil ca fenomen de rebound dupa oprirea analogului de somatostatină, sau, mai degraba, datorită absenţei tratamentului cu acesta. 
   3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienţii la care nu s-a obţinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie şi tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenţia chirurgicală este contraindicată. 
    Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenţionale. 
    Eficacitatea şi efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual. 
    Complicaţiile radioterapiei: insuficienţă hipofizară, nevrită optică, complicaţii cerebrovasculare, creşterea riscului de apariţie a unor tumori secundare. 
    Indiferent de tehnica aleasă, insuficienţa hipofizară este cea mai frecventa complicaţie si se amplifică odată cu trecera timpului, ajungând la rate de 25-50% după 5 ani. Un răspuns complet Ia radioterapie poate apărea abia după 10-15 ani de la intervenţie. 
    PROTOCOL DE TRATAMENT 
    Indicaţii: 
   • Chirurgia transsfenoidală reprezintă prima opţiune la majoritatea pacienţilor, indiferent de mărimea tumorii, oferind şansa de vindecare a bolii. Ea poate fî practicată şi in vederea reducerii masei tumorale Ia acei pacienţi la care invazia locală face puţin probabilă excizia în totalitate a masei tumorale; 
   • În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. 
   • Indiferent de mărimea tumorii, în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografte, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficienţă cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin pana la normalizarea parametrilor clinici pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator. 
   • Postoperator, în cazul în care rezecţia nu este completă şi boala nu este controlată, se va opta pentru 
    ○ administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agonişti dopam înergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată) sau 
    ○ reintervenţia chirurgicală sau 
    ○ radioterapie. 
   • La pacienţii cu contraindicaţii operatorii, precum şi selecţionat la acei pacienţi la care terapia chirurgicala are puţine şanse de reuşite (de exemplu tumorile hipofizare mari, fără sindrom neurooftalmic, !a care rata de succes a rezecţiei complete a tumorii este de sub 40%), se poate opta pentru terapia medicamentoasă conform algoritmului (analogii de somatostatina de generaţia I - vezi figura 1) 
   III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 
   1. Categorii de pacienţi eligibili 
    Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situaţii: 
   A. Postoperator, în condiţiile menţinerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante 
   B. Pacienţii care au contraindicaţie chirurgicală motivată medical şi specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observaţie sau selecţionat pacienţii care au şanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică) 
   C. Pacienţi operaţi şi iradiaţi, nevindecaţi după dubla terapie. 
   D. *) La pacienţii sub 18 ani indicaţia, schema de tratament şi posologia vor fi individualizate. 
   *) Cazurile vor fi supuse discuţiei în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea şi recomandarea terapiei (opinia comisiei de experţi). 

   2. Evaluări pentru iniţierea tratamentului 
    Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitara. 
   2.1. Evaluarea minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni): 
   A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de: 
   a. Supresia GH în test oral de toleranţă la glucoză _ OGTT (75 g glucoză p.o. la adulţi, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii) 

Data 0 min 30 min 60 min 120 min
Glicemia
GH

    Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 0,4 ng/ml în cursul OGTT, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienţii cu diabet zaharat. 
   b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui OGTT la pacienţii cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore > 1 ng/ml confirmă acromegalia activă. 
   c. IGF1. Cel puţin două valori crescute, în prezenţa tabloului clinic sugestiv, susţin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. 
    Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puţin 12 săptămâni de la intervenţia chirurgicală. 
    Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil IRM cu substanţă de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. 
   N.B.  
    Absenţa restului tu moral la examenul imagistic postoperator în condiţiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament. 

   B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 
   2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni şi evidenţia complicaţiile şi a indica medicaţia adjuvantă. 
   - Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină 
   - Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (Ia femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbaţi). 
   - Ex oftalmologie: FO, câmp vizual 
   - Electrocardiograma (EK.G) 
   - Ecografie colecist 
   2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicaţii: 
   - Consult cardiologie clinic, echocardiografie - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare 
   - Colonoscopie - criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor coloniei cu potenţial malign 
   - Polisomnografie - criterii pentru depistarea şi tratarea sindromului de apnee de somn. 
   - ecografie tiroidiană 
   IV. DOZE 
    LANREOTID (Lanreotidum FR/Lanreotidum AUTOGEL) 
    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 
    Se recomandă începerea tratamentului cu Lanreotidum PR doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. în condiţii de eficienţă scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile sau Lanreotid Autogel la 56 zile timp de 3 luni, se va creşte doza de Lanreotidum PR Ia 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. 
    OCTREOTID (Octreotidum LARI 
    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 
    Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. în condiţii de eficienţă scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienţii insuficient controlaţi cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate creşte la 40 mg/28 zile. 
    Pentru pacienţii cu control clinic aî simptomelor de acromegalie, cu concentraţii de GH bazai sub 1 ng/1 şi cu niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate creşte intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog. 
    PASIREOTID (Pasireotid LAR) 
    Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la iniţiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 
    Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg Ia 4 săptămâni pentru pacienţii ia care nivelurile hormonului de creştere (GH) şi/sau factorului de creştere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg. 
    Rezolvarea reacţiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat Ia tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg. 
   V. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU ACROMEGALIE ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 
    Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară. 
   1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): 
    În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. 
    Evaluările vor cuprinde: 
   - GH bazal (random) sau GH in OGTT, IGF! seric, glicemie a jeun şi hemoglobina glicozilată (la pacienţii diabetici) 
   - examen oftalmologie: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcţie de volumul tumoral şi extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice 
   - ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariţia manifestărilor sugestive de litiază biliară) 
   - examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual) 
   - EKG şi analize curente; 
   - ecocardiografie la cei trataţi cu Cabergolină cel puţin 5 ani (anual) 
    După 3 ani de tratament fară întrerupere Ia pacienţii iradiaţi si 5 ani la cei neiradiati, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu analog de somatostatin va fî întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea iniţială. Pacienţii cu valori hormonale parţial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fară a face pauză terapeutică. 
   2. Criterii de eficacitate terapeutică: 
   A. Criterii de control terapeutic optim: 
   • Simptomatologie controlată 
   • GH bazai (random) ≤ 1 ng/ml sau GH în OGTT sub 0,4 ng/ml 
   • IGF 1=1 -1,3 X LSN pentru vârstă şi sex 
   B. Criterii pentru răspuns parţial (incomplet) 
   • Simptomatologie controlată 
   • GH bazai (random) peste 1 ng/ml, dar redus cu peste 50% faţă de GH bazai înainte de tratament 
   • IGF1 >1,3 x LSN, dar redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială 
   3. Criterii de ineftcienţă terapeutică: 
   • Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau 
   • GH seric bazai peste 1 ng/ml (random), a cărui valoare nu s-a redus cu peste 50% faţă de GH bazai înregistrat înainte de tratament 
   • IGF1 >1,3 x LSN, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea iniţială (apreciată cu aceeaşi metodă de dozare după acelaşi standard) 
   • Masa tumorală hipofizară evolutivă. 
    Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacienţilor, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile) şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool). 
    Pacienţii trebuie introduşi şi monitorizaţi în Registrul Naţional de Acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei. 
   VI. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN 
   • Pacienţii care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doză maximă (în condiţiile în care creşterea dozelor de analogi de somatostatin sa făcut conform protocolului). Aceştia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat. 
   • Pacienţi cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină în asociere cu Cabergolină 2-4 mg/săptămână, (minim 3 luni doză maximă) in cazul în care se încadrează în categoria de insuficienţă terapeutică; li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienţii pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicaţii operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generaţia I în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolină sau radioterapie hipofizară. 
   • Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu analog de somatostatin 
   • Complianţă scăzută la tratament şi monitorizare 
   VII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANŢI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT 
   1. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, operaţi/neoperaţi dar cu contraindicaţie pentru intervenţia chirurgicală, iradiaţi sau neiradiaţi, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină şi nu au îndeplinit criteriile de eficienţă a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiaşi protocol). 
   2. Pacienţii cu acromegalie în evoluţie, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină. 
   VIII. DOZE PEGVISOMANT 
    Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 10 mg Pegvisomant reconstituit în I ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. 
    Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de 1GF1. Concentraţia serică a IGF1 trebuie măsurată Ia fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 - 10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce şi menţine concentraţia serică de IGF1 în limitele normale pentru vârsta şi sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim. 
    Doza maximă trebuie să nu depăşească 30 mg/zi/ administrare. 
    În cazul în care doza maximă de Pegvisomant (30 mg/zi) nu reuşeşte să normalizeze nivelul IGF1 se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate in Algoritmul terapeutic. 
   IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului 
    Pacienţii vor fi îndrumaţi către o clinică universitară, unde se vor efectua: 
   A. La interval de 4 - 8 săptămâni, în primele 6 luni: 
   a) Determinări de 1GF1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creşterea dozei de Pegvisomant cu 5 - 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce şi menţine concentraţia serică de IGF1 în limitele normale (1 -1,3 X LSN) pentru vârsta şi sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim. 
   b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creşterea lor de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale fiind criteriu de excludere din tratament. 
   B. La fiecare 6 luni: 
   a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual; 
   b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienţă 
   c) Examen oftalmologie: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice, fund de ochi 
   d) Biochimie generală: giicemie, hemoglobina glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice. 
   C. Anual, în plus faţă de investigaţiile de la punctul B: 
   a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienţei hipofizare: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron/estradiol la pacienţii iradiaţi. 
   b) Consult cardiologie clinic, EKG, opţional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie 
   D. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi si 5 ani la cei neiradiaţi, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficienţă terapeutică optimă), medicaţia cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. 
    Dacă nu se obţine controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatină şi Cabergolină), se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate in Algoritmul terapeutic 
    Medicul curant are la dispoziţie instrumente care pot facilita monitorizarea pacienţilor, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH Ievefs, IGF1 levels and Tumour profile) şi ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool). 
    Pacienţii trebuie introduşi şi monitorizaţi în Registrul Naţional de Acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor 11 utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei. 
   X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant 
   - Creşterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel iniţial +/- apariţia compl icaţii lor oftalmologice/neuro logice 
   - Creşterea titrului transamînazelor la peste 5 ori valoarea maximă a normalului sau peste 3 ori valoarea maximă a normalului asociate cu orice creştere a concentraţiei plasmatice a bilirubinei totale; 
   - Lipsa de complianţă a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului. 
   XI. ALGORITM TERAPEUTIC 
    Algoritm pentru managementul multidisciplinar al acromegaliei; 
    Adaptat după: 
    Giustina A, Melmed S. et al. Multidisciplinary management of acromegaly: A consensus. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec;21(4):667-678. doi: 10.1007/s11154-020-09588-z. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914330. 



 

   1 dacă abordarea chirurgicala nu e fezabilă; 
   2 postoperator, la pacienţi cu niveluri de GH moderate crescute şi IGF1 < 2,5 X LSN; 

    Control optim: valori normale ale GH bazai si IGF1; (în situaţia tratamentului primar/preoperator cu SSA - vezi recomandări la criterii de excludere) 
    Necontrolat: orice altă situaţie In afară de control optim; 
    SSA: analog de somatostatină de generaţia I, octreotid sau lanreotid. 

   A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical, la pacienţii cu contraindicaţii operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu insuficienţă cardiacă sau apnee de somn severă sau, selecţionat, la pacienţii care au şanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică). 
    La pacienţii cu creşteri moderate ale IGF1 (< 2,5 x LSN) şi semne şi simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agonişti dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament iniţial adjuvant. 
    La pacienţii cu boală moderat severă şi niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la cabergolină după 3 luni se recomandă iniţierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă iniţierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 120 mg Lanreotidum Autogel la 56 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni. 
   B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos: 
   • administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul e sensibil la tratamentul cu analogi de somatostatină (pacienţii care îndeplinesc criteriile de răspuns parţial): 
   ○ Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, 
   ○ Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, până la 40 mg la 28 zile; 
   • administrarea Pegvisomant in monoterapie; 
   • evaluarea reintervenţiei chirurgicale. 
   C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani la pacienţii iradiaţi, 5 ani la cei neiradiaţi. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienţei şi siguranţei tratamentului. 
   D. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de maijos: 
   • tratament combinat: analogi de somatostatină de generaţia I (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant (doza maxima de 30 mg/zi); 
   • terapie cu analogul de somatostatin de generaţia a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcţie de profilul clinic şi paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obţinut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic şi paraclinic), se va recomanda creşterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni. 
   E. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, medicul curant va putea lua in considerare una dintre variantele de mai jos: 
   • Radioterapie 
   • Tratament combinat: Pegvisomant si Pasireotide. 
    Pentru pacienţii cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. 
    Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei. 
    După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienţii iradiaţi şi 5 ani la cei neiradiaţi, în cazul pacienţilor cu control terapeutic optim, medicaţia cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistenţa bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate evaluările iniţiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranţă orală la glucoză sau media GH bazai). 
    În cazul pacienţilor cu răspuns parţial şi al pacienţilor cu răspuns optim, dar cu istoric şi investigaţii imagistice hipofizare care susţin improbabilitatea vindecării bolii (absenţa tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicaţia cu analog de somatostatin/Pegvisomant nu va fi întreruptă. 
   XII. PRESCRIPTORI: Tratamentul este iniţiat de către medicii endocrinologi şi poate fi continuat de medicii endocrinologi sau medicii de familie, pe bază de "scrisoare medicală.", în dozele si pe perioada recomandata in aceasta. 
    Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8, cod (H006C): TUMORILE NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ 

    Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE: 
   1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF) 
   2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF) 
   3. Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF) 
   4. Neoplasme neuroendocrine slab differentiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF) 
   5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3 
    Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401): 
    Grading propus pentru TNE 


Grad Indexul mitotic (10 HPF*)) Indicele Ki-67 (%)
G1 < 2 < 3
G2 2 - 20 3 - 20
G3 > 20 > 20

   *) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate. 

    Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mm2), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF (2,0 mm2). 
    Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. 
    Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament. 
   I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 
   1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu 
    Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici. 
    Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici). 
    Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic. 
    În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin. 
   2. Imagistica 
    Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină. 
    Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor. 
   3. Criterii biochimice umorale 
    În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată. 
    Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide. 
    Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc. 
   4. Clinica 
   1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestari legate de sindromul funcţional specific (gastrinom,vipom, somatostatinom, insulinom, etc) 
   2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc) 
   3. Asimptomatic 
    Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii: 
   1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3). 
   2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. 
   3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională. 
    De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazurile respective. 
    Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.). 
   4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic). 
    Metode terapeutice: 
   1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică; 
   2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT); 
   3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale. 
    TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor. 
    Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012). 
   4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc) 
   5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale; 
   6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-Octreotat; 
   7. Tratament medical imunologic cu Interferon. 
    PROTOCOL DE TRATAMENT 
   I. Principii 
   1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face. 
   2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate. 
    Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă. 
   3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală. 
    Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral. 
   4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă. 
   5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon. 
   II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: 
   1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE+/- marker specific pentru TNE pancreatice functionale şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator; 
   2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR) 
   3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet). 
   4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar). 
   5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat - NCCN 2017 -), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală 
   6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală. 
    Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unice 
   a. 1+2 sau 1+3 sau 1+6 
   b. 4 
   c. 5 
   III. Criterii de urmărire terapeutică 
   a. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcţional 
   b. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific 
   c. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic) 
    Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). 
    Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b). 
    Rezultatele evaluării: 
   • ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice 
   • scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali 
   • stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. 
    În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol. 
   IV. Posologie 
   1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile). 
   • Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro- entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile. 
   2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile. 
    Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 μg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă. 
    Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile. 
    În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicala, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile) 
    Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. 
   V. Monitorizarea tratamentului 
    Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional. 
    Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: 
    endocrinolog/oncolog/gastroenterolog: 
   • după trei-şase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată 
   • dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament 
   • dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni. 
   VI. Criterii de întrerupere a terapiei 
   • progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid 
   • apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor 
   • lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare 
   • decesul pacientului 
   VII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi." 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 9, cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC, CU MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE)
 

    DCI: Sofosbuvirum + Ledipasvirum (Harvoni) 
    DCI: Ombitasvirum + Paritaprevirum + Ritonavirum (Viekirax) + Dasabuvirum (Exviera); 
   I. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA MODERATĂ (F0 - F2) 
   1. Criterii de includere 
   a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1 şi F2 
   b) Pacienţi care au fost în tratament antiviral anterior (experimentaţi) cu pegInterferon + Ribavirină - cu fibroza F0, F1 şi F2 
   c) Pacienţi cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase) 
   d) Pacienţi cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC 
   e) Pacienţi cu HCC tratat curativ (ablaţie, rezecţie, TACE/TARE) vor primi tratament antiviral la minimum 6 luni post-tratament, şi va fi precedat de o examinare CT sau IRM dinamica cu contrast de înaltă calitate pentru excluderea recidivei tumorale 
   f) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ în stadii precoce, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 
   g) Pacienţii cu neoplazii hematologice: tratamentul antiviral poate fi indicat la pacienţii cu neoplazii hematologice, cu excepţia celor pentru care prognosticul de supravieţuire este limitat (sub 3 ani). Monitorizarea se va face în comun de medicul prescriptor cu medicul hematolog curant. 
   h) Pacienţi cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, cu fibroză F0, F1 sau F2, la care durata estimată de viaţă este peste 1 an de la transplant. Monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post- transplant. 
   2. Evaluarea pre-terapeutică 
   a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin 
   - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau 
   - Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau 
   - Fibromax sau 
   - PBH 
   *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode. 

    Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată absenţa fibrozei F0 sau existenţa fibrozei F1 sau F2 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. 
   b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. 
   c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. 
   d) Transaminazele serice (ALT, AST) 
   e) Hemograma 
   f) Creatinina serică; 
   g) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor) 
   h) genotiparea - va fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B. 
   i) ecografie abdominală. 
   3. Criterii de excludere/contraindicaţii 
   a) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ 
   b) Contraindicaţiile medicamentoase: cu impact asupra citocromului P-450: carbamazepină, fenitoină etc 
   c) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax + Exviera 
   4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 
   1. Harvoni: 1 cpr pe zi cu sau fără alimente sau 
   2. Viekirax: 2 cpr dimineaţa + Exviera -1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara, cu alimente 
   5. Durata tratamentului: 
   a) Pacienţii naivi. 
   • 8 săptămâni pentru Harvoni genotip 1b, 1a, 4. 
   • 8 săptămâni pentru combinaţia Viekirax + Exviera, genotip 1b. 
   b) Pacienţii experimentaţi: 
   • 12 săptămâni pentru Harvoni genotip 1b, 1a, 4 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera genotip 1b 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina genotip 1a 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina genotip 4 
   6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului 
    Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. 
    La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma 
    La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 
    Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC 
   7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei 
   a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12): 
   - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   b) Eşec terapeutic: 
   - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   8. Prescriptori 
    Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CASA OPSNAJ. 
   II. PACIENŢII ADULŢI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ F3 SAU F4 (CIROZĂ COMPENSATĂ - scor Child-Pugh A) 
   1. Criterii de includere 
   a) Pacienţi naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroza F3 sau F4 (ciroză compensată Child-Pugh A). 
   b) Pacienţi experimentaţi (tratamente antivirale anterioare cu peg interferon + Ribavirină) cu fibroza F3 sau F4 (ciroză compensată Child-Pugh A). 
   c) Pacienţii cu coinfecţie VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat şi monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialişti boli infecţioase). 
   d) Pacienţii cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHC-VHB, - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplineşte criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC. 
   e) Pacienţii cu hepatocarcinom (HCC) pot fi trataţi dacă au indicaţie de transplant hepatic sau dacă HCC a fost tratat prin rezecţie sau ablaţie sau TACE şi nu sunt semne de recurenţă (CT/IRM cu substanţă de contrast) la 6 luni de la procedură. 
   f) Pacienţi cu transplant de organe solide altul decât cel hepatic, cu fibroză F3, sau F4 (ciroză compensată Child-Pugh A), la care durata estimată de viaţă este peste 1 an de la transplant. Monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. 
   g) Pacienţi cu afecţiuni maligne extrahepatice trataţi curativ în stadii precoce, după evaluare imagistică şi acordul specialistului oncolog/hematolog. 
   h) Pacienţii cu neoplazii hematologice: tratamentul antiviral poate fi indicat la pacienţii cu neoplazii hematologice, cu excepţia celor pentru care prognosticul de supravieţuire este limitat (sub 3 ani). Monitorizarea se va face în comun de medicul prescriptor cu medicul hematolog curant. 
   2. Evaluarea pre-terapeutică 
   a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin 
   - Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau 
   - Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau 
   - Fibromax sau 
   - PBH 
   *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză şi prin una din celelalte metode. 

    Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente care arată existenţa fibrozei F3 sau F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. 
    Atunci când ciroza este evidentă (clinic, imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară. 
   b) ARN-VHC (peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml) - indiferent de valoare. 
   c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. 
   d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoare 
   e) Hemograma 
   f) Albumina serică 
   g) Bilirubina 
   h) TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6 
   i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depăşeşte 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului 
   j) Creatinina serică - (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); 
   k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT şi/sau RMN cu substanţă de contrast) 
   l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal- hipertensivă) 
   m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea şi evaluarea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. 
   n) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). 
   o) genotiparea va fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B 
   Notă:  
    investigaţiile de la pct. f) - j) şi l) sunt necesare doar la pacienţii cu fibroză (F4) pentru calcularea scorului Child-Pugh, evaluarea funcţiei renale, a riscului de sângerare variceală sau excluderea HCC. 
   3. Criterii de excludere/contraindicaţii 
   a) Cirozele decompensate (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonita bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte 
   b) Cancerele hepatice tratate prin rezecţie, ablaţie, TACE la mai puţin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă post procedură. 
   c) Afecţiuni maligne extrahepatice (excepţie situaţiile particulare prezentate la indicaţii) 
   d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax + Exviera 
   4. Tratament cu una dintre următoarele opţiuni-posologie: 
   1. Harvoni: 1 cpr pe zi cu sau fără alimente 
    Sau 
   2. Viekirax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara, cu alimente 
   5. Durata tratamentului: 
   a) pacienţii naivi, fără ciroză hepatică, 
   • 8 săptămâni pentru Harvoni, genotip 1b, 1a, 4 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera genotip 1b 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4 
   b) Pacienţii naivi, cu ciroză hepatică compensată Child A 
   • 12 săptămâni pentru Harvoni ± Ribavirina*), genotip 1a, 1b, 4 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera, genotip 1b 
   • 24 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4 
   c) pacienţii experimentaţi, fără ciroză hepatică 
   • 12 săptămâni pentru Harvoni, genotip 1b, 1a, 4 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera, genotip 1b 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4 
   d) pacienţi experimentaţi cu ciroză hepatică compensată Child A 
   • 12 săptămâni pentru Harvoni ± Ribavirina*), genotip 1b, 1a, 4 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Exviera, genotip 1b 
   • 24 săptămâni pentru Viekirax + Exviera + Ribavirina, genotip 1a 
   • 12 săptămâni pentru Viekirax + Ribavirina, genotip 4 
   Notă:  
   *) Medicul curant va decide asocierea sau nu a Ribavirinei în schema terapeutică pentru fiecare pacient în parte. 

   6. Monitorizarea tratamentului 
    În timpul tratamentului 
    Pacienţii cu infecţie ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs şi DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. 
    La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST, analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4). 
    La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: 
    Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC 
    Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi ulterior la fiecare 6 luni biochimic şi ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine) 
   7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentului 
   a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): 
   - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   b) Eşec terapeutic: 
   - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   8. Prescriptori 
    Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CASA OPSNAJ 
   III. CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI ADULŢI INFECTAŢI CU VIRUSUL HEPATITIC C 
   A. Pacienţii cu insuficienţă renală cronică (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 m2, creatinina mai mare de 2 mg/dL), aflaţi în dializă cu fibroză F0-F3 sau ciroză compensată Child A 
   1. Evaluare preterapeutică - conform pct. 2 de la cap. I sau pct. 2 de la cap. II 
   2. Tratament posologie: Viekirax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr seara, cu alimente 
   3. Durata tratamentului: 12 săptămâni 
   4. Monitorizarea tratamentului 
    Se va face în colaborare cu medicii specialişti nefrologi, având în vedere contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase potenţiale. 
    La sfârşitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST, scorul Child (F4). 
    La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
    Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC 
    Pacienţii cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluaţi la fiecare 6 luni biochimic, ecografic, endoscopic (riscul de decompensare, de HDS şi HCC deşi mai redus, se menţine. 
   5. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei 
   a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): 
   - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 
   b) Eşec terapeutic: 
   - ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   6. Prescriptori 
    Medicii în specialitatea gastroenterologie şi medicii în specialitatea boli infecţioase, aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeş, Bucureşti, Bacău, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş, Suceava, Vâlcea şi CASA OPSNAJ în colaborare cu medicul specialist nefrolog care are în evidenţă pacientul. 
   B. Pacienţii post transplant hepatic HCV-pozitivi cu fibroză F0-F3 sau ciroză compensată Child A, la care durata estimată de viaţă se apreciază că este mai mare de 1 an 
   1. Evaluare preterapeutică - conform pct. 2 de la cap. I sau pct. 2 de la cap. II 
   2. Criterii de excludere/Contraindicaţii 
   a) Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 m2, Creatinină serică > 2 mg/dL) pentru Harvoni 
   b) Pacienţii a căror durată estimată de viaţă se apreciază că va fi mai mică de 1 an. 
   c) Afecţiuni maligne extrahepatice în evoluţie 
   d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice pentru opţiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Viekirax + Exviera 
   e) Cirozele decompensate (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte 
   3. Posologie-durata tratamentului: 
   • Harvoni (sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg) 1 cpr/zi + Ribavirina 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală. Durata tratamentului este de 12 săptămâni - pentru pacienţii cu Hepatită cronică (F0-F3) sau ciroză compensată Child A 
   - La pacienţii la care valorile hemoglobinei scad sub tratament sub 10 g/dl se reduce doza de ribavirină în trepte cu 200 mg la 2 săptămâni. Dacă Hg scade sub 8,5 g/dl în ciuda reducerii treptate a dozelor se întrerupe administrarea Ribavirinei. Durata tratamentului este de 12 săptămâni 
   - La pacienţii cu intoleranţă la Ribavirină, la cei cu hemoglobina ≤ 10 g/dl la începutul terapiei - tratamentul se face fără Ribavirină. Durata tratamentului este de 12 săptămâni. 
   • Viekirax 2 cpr dimineaţa + Exviera - 1 cpr. dimineaţa şi 1 cpr. seara, cu alimente + Ribavirina 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală (se începe cu Ribavirina 600 mg/zi şi 
   • dozele se cresc treptat în funcţie de toleranţa pacientului până la doza maximă tolerată, conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului este de 24 săptămâni - pentru pacienţii cu Hepatită cronică (F0-F3) sau ciroză compensată Child A 
   4. Monitorizarea pacienţilor: 
    După obţinerea răspunsului terapeutic virusologic - pacienţii vor fi monitorizaţi în centrele de transplant conform protocoalelor specifice pacienţilor transplantaţi. 
   5. Criterii de evaluarea a răspunsului la tratament 
   a) Răspuns viral susţinut (RVS-12): - 
   - ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 
   b) Eşec terapeutic: 
   - ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului 
   6. Medicii prescriptori: 
    Medicii din specialitatea gastroenterologie din centrele în care se face monitorizarea post-transplant. 
   IV. PACIENŢI ADOLESCENŢI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 12 ŞI < 18 ANI, CU FIBROZĂ F0-F3 + PACIENŢI CU CIROZĂ COMPENSATĂ F4 (SCOR CHILD-PUGH A), NAIVI SAU EXPERIMENTAŢI LA TRATAMENTUL CU INTERFERON 
   1. Criterii de includere 
   a) Pacienţii naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirină), cu hepatită cronică cu fibroză F0-F3 sau cu ciroză compensată (Child A), cu greutate peste 35 kg 
   b) Pacienţii experimentaţi (care au fost în tratament antiviral anterior cu peg-interferon asociat cu ribavirină), cu hepatită cronică cu fibroză F0-F3 sau cu ciroză compensată (Child A), cu greutate peste 35 kg 
   c) Pacienţi cu coinfecţie sau infecţie ocultă VHB-VHC - Pacienţii cu coinfecţie VHB confirmată la iniţierea tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă, şi cu criteriile îndeplinite pentru terapia VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent şi tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleaşi criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întruneşte criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC 
   2. Evaluarea pre-terapeutică 
   a) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin Fibroscan sau Fibromax sau puncţie biopsie hepatică. Vor fi luate în considerare şi determinările anterioare sau curente de evaluare a fibrozei nu mai vechi de 2 ani. Gradul de fibroză trebuie cunoscut pentru a determina perioada de urmărire a pacientului şi durata tratamentului antiviral. Puncţia biopsie hepatică nu este indicată de rutina la copil, ci trebuie efectuată în funcţie de particularitatea cazului 
   b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC - indiferent de valoare (ARN VHC peste limita de detecţie ≥ 15 UI/ml) 
   c) Anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare şi o determinare anterioară. 
   d) Transaminazele serice 
   e) Hemograma 
   f) Creatinina serică (la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este necesară şi rata de filtrare glomerulară); 
   g) Analize în baza cărora se evaluează scorul Child-Pugh la pacienţii cu fibroză F4 (bilirubina, albumina, timp protrombina, INR) 
   h) Genotiparea - va fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcţie de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B 
   i) Ecografia abdominală 
   j) Evaluarea şi înregistrarea corectă şi completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicaţiilor sau interacţiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului sau http//www.hepdruginteractions.org). 
   k) Alfa-fetoproteina; (la nivel seric al AFP > 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM de abdomen cu substanţă de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului) 
   l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal- hipertensivă) 
   m) Evaluarea afecţiunilor asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) pentru stabilirea contraindicaţiilor din punct de vedere al specialităţii respective pentru introducerea tratamentului antiviral. 
   3. Criterii de excludere 
   a) Ciroza decompensată (ascita, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică peritonita bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh > 6 puncte 
   b) Afecţiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potenţial curativ 
   c) Contraindicaţiile medicamentoase: cu impact asupra citocromului P-450 (carbamazepină, fenitoină etc) 
   d) Contraindicaţiile medicamentoase specifice: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului 
   e) Pacienţii cu cancere hepatice şi extrahepatice incurabile, cu durata de supravieţuire < 1 an 
   f) Pacienţii cu transplant hepatic cu durata de supravieţuire < 1 an 
   g) Pacienţii cu vârste < 12 ani 
   h) Pacienţii cu insuficienţă renală cronică (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min la 1,73 m2, creatinina mai mare de 2 mg/dL), aflaţi în dializă. 
   4. Tratament COMBINAŢII (LEDIPASVIR + SOFOSBUVIR) - Harvoni 1 cp/zi 
   5. Durata tratamentului: 
   a) 8 săptămâni pentru pacienţii cu fibroză F0-F3 naivi la interferon, fără complicaţii şi comorbidităţi, genotip 1B 
   b) 12 săptămâni pentru: 
   - pacienţii cu fibroză F0-F3 experimentaţi la interferon, pacienţii cu ciroză hepatică compensată scor Child-Pugh A naivi sau experimentaţi la interferon, genotip 1B 
   - pacienţii cu genotip 1A, 4, 5 sau 6, F0-F3 sau ciroză hepatică compensată F4 grad de fibroză, naivi sau experimentaţi la tratamentul cu interferon 
   - pacienţii infectaţi VHC genotip 1A, 1B, 4, 5 sau 6, posttransplant hepatic 
   6. Monitorizarea tratamentului 
   a) În timpul tratamentului: Pacienţii cu infecţie ocultă cu VHB (Ag HBs negativ, AcHBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizaţi lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acţiune antivirală directă: ALT, AST. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creşterea transaminazelor, se va repeta AgHBs şi ADN-VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB. 
   b) La terminarea tratamentului: transaminazele serice, hemograma. La pacienţii cu ciroză hepatică (Fibroza F4): bilirubina, albumina, timp protrombina, INR pentru evaluarea scorului Child-Pugh 
   c) La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: viremia cantitativă (RVS-12): ARN-VHC 
   d) În cazul pacienţilor cu ciroză compensată Child A se recomandă determinarea ALT, AST, albumina, INR, alfa-fetoproteina serică şi evaluarea ecografică hepatică la interval de 6 luni, pentru aprecierea riscului de decompensare şi supravegherea hepatocarcinomului. Se recomandă efectuarea endoscopiei digestive superioare la momentul iniţial şi apoi la fiecare 3 ani în cazul eşecului terapeutic pentru aprecierea riscului de hemoragie digestivă. 
   7. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei 
   a) Răspuns virusologic susţinut (RVS-12): ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   b) Eşec terapeutic: ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecţie la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului. 
   8. Prescriptori 
    Medicii pediatri cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii gastroenterologi pediatri şi medicii din specialitatea boli infecţioase aflaţi în relaţii contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bucureşti, Bihor, Braşov, Cluj, Constanţa, Dolj, Galaţi, Iaşi, Mureş, Sibiu, Timiş şi CASA OPSNAJ. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR 

    Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare - aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialişti şi primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisiile de Neurologie şi Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea. 
    Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr şi una dintre cele mai invalidante afecţiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, dar şi copii in perioada de dezvoltare având deci implicaţii socio- economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată şi la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi: 
   • Sindromul clinic izolat (CIS); 
   • Forma cu recurenţe şi remisiuni; 
   • În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive; 
   • Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală; 
   • Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional). 
    Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii lege severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ. 
    Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală. 
    Studiile şi publicaţiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este iniţiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar şi în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata ((https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif- epar-product-information_ro.pdf))) şi interferonul beta 1b (de la 12 ani). 
    Iniţierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticaţi cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor şi progresia bolii către acumularea disabilităţii, permiţând dezvoltarea psiho-motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticaţi la vârstă mică cu scleroză multiplă, şi implicit o calitate bună a vieţii. 
    Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator 
   • Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); 
   • Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic); 
   • Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. 
   • Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. 
    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia: 
   • Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; 
   • Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate: 
   - tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(1); 
   (1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar. 

   - afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV. 
   • Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; 
   • Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(2): 
   (2) În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos). 

   - sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos); 
   - alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). 
   • Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8); 
   • Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, anti- virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia. 
   • Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. 
   • Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul; 
   • Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. 
   • Varsta sub 2 ani 
    Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: 
   • Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs. 
   • Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. 
   • Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată: 
   - se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii; 
   - tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei. 
    Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator 
    Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate. 
    Pentru varsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de boală şi stadiul evolutiv şi în funcţie de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti glatiramoizi). 
    În situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza şi la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a. 
    Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. 
    Evaluarea răspunsului la tratament se face prin: 
   • examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) 
   • evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune) 
   • evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice 
   • examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia) 
    Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. 
    La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii. 
    Întreruperea temporară a tratamentului 
    În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. 
    Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie. 
    În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat. 
    Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: 
   • Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale; 
   • Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM; 
   • Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic - IRM), sub tratament; 
   • Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; 
   • Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare; 
   • Reacţii adverse severe. 
    În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: 
   • Întreruperea tratamentului imunomodulator; 
   • Schimbarea medicamentului imunomodulator; 
   • Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii: 
   - sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; 
   - boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial. 
   • Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii: 
   - Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. 
   • asocierea altor medicamente simptomatice 
   • asocierea corticoterapiei de scurtă durată 
   • administrarea unui medicament imunosupresor 
    Prescriptori: 
    Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă. 
    Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice - scleroza multiplă 
    Clase de medicamente 
   • Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare). 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; 
   - Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); 
   - Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. 
    Doze şi mod de administrare: Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat. 
   - La copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani se administreaza flacoane de 250 micrograme, astfel: se va incepe cu ¼ flacon, primele 3 administrari, apoi ½ flacon, urmatoarele 3 administrari, ¾ flacon urmatoarele 3 administrari, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile. 
   • Interferon beta 1a cu administrare intramusculară 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; 
   - Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018); 
   - Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la varsta de 12 ani 
    Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular 
    La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin iniţierea tratamentului cu creşteri ale dozei cu ¼ pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână. 
    Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri. 
   • Interferon beta 1a cu administrare subcutanată 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; 
   - Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală; 
   - Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă. 
   - Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product- information_ro.pdf), 
    Doze şi mod de administrare: 
   - 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat. 
   - La pacienţii cu varsta între 12 şi 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; in continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana. 
   - La pacientii cu varsta intre 2 şi 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartuse, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta varsta ajungandu-se pana la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: sapt 1-2 - 8 micrograme/administare, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; in continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana. 
   • Glatiramer acetat 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5; 
   - Sindromul clinic izolat. 
   - Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, incepand cu varsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_10755_24.05.18.pdf) 
    Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului): 
   - 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; 
   - 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. 
    Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare. 
    La copiii cu varsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.touchneurology.com/wp- content/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of-Children-with-Multiple Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.16276758507; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) 
    Observaţii: 
   - Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon- beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale. 
   - Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare. 
   - Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform 
   - criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice. 
   • Peginterferon Beta 1-a 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Peginterferon - beta - 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă. 
   - Peginterferon beta 1a, - de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacientii pediatrici,incepand cu varsta de 10 ani, daca nu au raspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, dupa o analiza atenta beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI in Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie Pediatrica 
    Doze şi mod de administrare 
    Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. 
    Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel: 
   - În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme. 
   - La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme. 
   - La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme. 
   - Ulterior se va administra Peginterferon - beta - 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon - beta - 1a 94 micrograme. 
    Contraindicaţii şi precauţii 
    Peginterferon - beta - 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi. 
    Siguranţa şi eficienţa Peginterferon - beta - 1a la populaţia cu vârste < 18 ani şi > 65 de ani nu este cunoscută. 
    Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon - beta - 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon - beta - 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii. 
    Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse 
    (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology - 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon - beta - 1a) 
    Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon - beta - 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare. 
    Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă: 
   - Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon - beta - 1a 
   - Încălzirea soluţiei de Peginterferon - beta - 1a la temperatura ambientală înainte de administrare 
   - Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare 
    În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă: 
   - Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local) 
   - Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului) 
   - În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi 
    În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă: 
   - Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome. 
   - Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon - beta - 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome. 
   - Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal. 
    Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului 
   - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin) 
   - Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple 
    Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor 
   - Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină - la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon - beta - 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 - 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului. 
   - TSH - periodic 
   - Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă 
   • Teriflunomidum 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 - 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal; 
   - se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacientii pediatrici, daca nu au raspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, dupa o analiza atenta beneficiu-risc 
    Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral. 
    La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product- information_ro.pdf): 
   - Copii şi adolescenţi cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi. 
   - Copii şi adolescenţi cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi. 
   - Copiii şi adolescenţii care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuţi la doza de 14 mg o dată pe zi. 
   - Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. 
    Observaţii: 
   - Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum; 
   - Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului. 
    Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele: 
   - Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite. 
    În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele: 
   - Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului. 
   ○ Pentru procedura de eliminare accelerate (se foloseste in cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenţionează să rămână gravide): 
   - Se administrează colestiramină - 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; 
   - Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat - 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; 
   - Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate. 
   • Natalizumab 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
   - Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS. 
   - Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent). 
   - copii cu Scleroza Multipla, ca medicatie de linia II-a, in cazuri speciale, selectate, care nu au raspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicatie (doar atunci cand forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic şi imagistic). 
    Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră. 
    La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/ doza) o data la 4 luni - in perfuzie iv (https://www.touchneurology.com/wp-content/uploads/sites/3/2017/04/private_articles_12004_pdf_Management-of- Children-with-Multiple-Sclerosis_0.pdf?_ga=2.94943775.2079852022.1627675850-1862922813.1627675850; 
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) 
    Observaţii: 
   - Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului; 
   - Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru; 
   - Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului: 
   ○ leucoencefalopatie multifocală progresivă; 
   ○ infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni; 
   ○ insuficienţă hepatică; 
   ○ reacţii de hipersensibilitate. 
   • Alemtuzumabum 
    Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. 
    Indicaţii la iniţierea terapiei: 
    Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv: 
   1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM - captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. 
   2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 - hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. 
    Doze şi mod de administrare: 
    Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie. 
    Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar. 
    Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament: 
   - Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) 
   - Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament. 
    Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar: 
   - Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. 
    Observaţii 
   - Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1) 
   - La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite. 
   - Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1). 
    Siguranţă: 
    Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI 
    Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză: 
   - Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. 
    Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. 
   - Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia. 
   - În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. 
   - Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. 
   • Ocrelizumabum 
    Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. 
    Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei 
   1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă. 
   2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii. 
    Doza recomandată 
    Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP). 
    Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei 
    Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP: 
   - metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; 
   - antihistaminic, cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; 
    În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 - 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum. 
    Doza iniţială 
    Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg. 
    Dozele ulterioare 
    Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum. 
    Observaţii 
    Înainte de administrarea perfuziei: 
   - Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice. 
   - Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association). 
   - Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP. 
    Pe durata administrării perfuziei: 
    La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri: 
   - întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei 
   - administrarea de tratament simptomatic 
   - monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. 
    Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent. 
    După administrarea perfuziei: 
   - Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei. 
   - Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. 
   • Fingolimodum 
    Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. 
    Conditionare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg 
    Indicaţie terapeutică 
    DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă - remitentă extrem de activă la urmatoarele grupe de pacienţi adulţi şi pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi peste: 
   • Pacienţi cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii sau 
   • Pacienţi cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluţie rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an şi 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creştere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. 
    Doza recomandată 
    Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi. 
    La pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 10 ani şi peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului: 
   • Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi. 
   • Pacienţi copii şi adolescenţi cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi. 
    Pacienţii copii şi adolescenţi care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg şi ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg. 
    Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului: 
    Înaintea administrării primei doze 
   - efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. 
   - efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod 
   - efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; 
   - efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. 
   - Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină. 
    Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze 
   - monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; 
   - efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore. 
   • 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze 
   - dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou. 
    Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: 
    Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de: 
   - o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; 
   - peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament; 
   - peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. 
    Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menţionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament. 
    Pacienţii copii şi adolescenţi care, crescand, depasesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg şi trebuie să creasca doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiaşi urmăriri ca la iniţierea tratamentului. 
    Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului): 
   - Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze; 
   - Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii: 
   • cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment; 
   • când, după intervalul de 6 ore, au loc: 
   ○ frecvenţa cardiacă < 45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste această vârstă sau < 60 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani şi sub 12 ani; 
   ○ nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare; 
   ○ interval QTc ≥ 500 msec. 
    Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos: 
   - Monitorizarea hepatica: Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod. 
   • În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt: 
   ○ mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină. 
   ○ de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. 
   • În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică: 
   ○ Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă. 
    Contraindicaţii 
   - Sindrom cunoscut de imunodeficienţă. 
   - Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare). 
   - Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză). 
   - Neoplazii active cunoscute. 
   - Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). 
   - În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). 
   - Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. 
   - Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac. 
   - Pacienţi cu interval iniţial QTc ≥ 500 msec. 
   - Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace; 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   • Dimethyl Fumarate 
    Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. 
    Indicaţie terapeutică 
    Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă. 
    Doza recomandată 
    Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi. 
    Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată. 
    Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi. 
    Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea. 
    Grupe speciale de pacienţi 
    Vârstnici 
    Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici. 
    Insuficienţă renală şi hepatică 
    Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă. 
    Contraindicaţii 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului. 
   - La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite ≥ 0,8 × 109 /l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. 
   - Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. 
    Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 × 109/l). 
   - În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile. 
   - Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 × 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni. 
   - În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. 
   • Cladribină 
    Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS. 
    Indicaţie terapeutică 
    Cladribina este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice. 
    Doza recomandată 
    Doza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni şi una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcţie de greutatea corporală. 
    După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 şi 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată. 
    Doza de Cladribina se stabileste la inceputul fiecarei saptamani din ciclul de tratament, in functie de greutatea pacientului. 
    Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcţie de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament 

Interval de valori ale greutatii Doza in mg(numar de comprimate de 10 mg) per saptamana de tratament
kg Saptamana 1 de tratament Saptamana 2 de tratament
doza Ambalaje de utilizat Doza Ambalaje de utilizat
40 până la< 50 40 mg
(4 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate 40 mg
(4 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate
50 pana la < 60 50 mg
(5 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate+1 cutie cu 1 comprimat 50 mg
(5 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate+1 cutie cu 1 comprimat
60 pana la < 70 60 mg
(6 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate+2cutii cu 1 comprimat 60 mg
(6 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate+2cutii cu 1 comprimat
70 pana la < 80 70 mg
(7 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate+3 cutii cu 1 comprimat 70 mg
(7 comprimate) 		1 cutie cu 4 comprimate+3 cutii cu 1 comprimat
80 pana la < 90 80 mg
(8 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate 80 mg
(8 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate
90 pana la < 100 90 mg
(9 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate+1 cutie cu 1 comprimat 90 mg
(9 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate+1 cutie cu 1 comprimat
100 pana la < 110 100 mg
(10 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate+2 cutii cu 1 comprimat 100 mg
(10 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate+2 cutii cu 1 comprimat
110 şi peste 100 mg
(10 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate+2 cutii cu 1 comprimat 100 mg
(10 comprimate) 		2 cutii cu 4 comprimate+2 cutii cu 1 comprimat

    Distribuţia numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcţie de zile. 

Numar total de comprimate/saptamana Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4 Ziua 5
4 1 1 1 1 0
5 1 1 1 1 1
6 2 1 1 1 1
7 2 2 1 1 1
8 2 2 2 1 1
9 2 2 2 2 1
10 2 2 2 2 2

    Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică. 
    O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare şi să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeaşi regulă şi numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungeşte cu două zile. 
    Criterii pentru iniţierea şi continuarea tratamentului 
    Numărul de limfocite trebuie să fie: 
   • în limite normale înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 1, 
   • cel puţin 800 celule/mm3 înaintea iniţierii tratamentului cu cladribină în anul 2. 
    Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuţia dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs. 
    Grupe speciale de pacienţi 
    Insuficienţă renală 
    Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienţi cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei. 
    Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la aceşti pacienţi. 
    Insuficienţă hepatică 
    Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. 
    Cu toate că importanţa funcţiei hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absenţa datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6). 
    Vârstnici 
    Studiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienţi cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaşte dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri. Se recomandă prudenţă dacă cladribina se utilizează la pacienţi vârstnici, luându-se în considerare frecvenţa potenţial mai mare a funcţiei hepatice sau renale reduse, bolile concomitente şi alte tratamente medicamentoase. 
    Contraindicaţii 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului 
   - Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) 
   - Infecţie cronică activă (tuberculoză sau hepatită) 
   - Iniţierea tratamentului cu cladribină la pacienţii cu imunitate deprimată, incluzând pacienţii cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor 
   - Tumoare malignă activă 
   - Insuficienţă renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) 
   - Sarcină şi alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de iniţierea tratamentului în anii 1 şi 2 şi cel puţin 6 luni după ultima doză). 

ANEXA Nr. 1  

Alemtuzumab - criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului 


Înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab Calendar
Iniţial Cu 6 săptămâni înainte Cu 2 săptămâni înainte
Teste de screening recomandate: • Pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru infecţia tuberculoasă activă, cât şi pentru infecţia inactivă (latentă), conform ghidurilor locale.
• Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienţii cu risc ridicat de infecţie cu virusul hepatitei B (VHB) şi/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauţie în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienţi identificaţi ca fiind purtători de VHB şi/sau VHC.
• Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus - HPV) este recomandat atât înainte de tratament, cât şi anual după încheierea tratamentului. 		X
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară X
Valorile creatininei serice X
Teste ale funcţiei tiroidiene, precum concentraţia hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) X
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar X
Vaccinări: • Se recomandă ca pacienţii să fi încheiat imunizarea conform cerinţelor locale.
• Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelo-zosterian a pacienţilor cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de iniţierea unui ciclu de tratament cu alemtuzumab 		X
Regimul alimentar: Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi şi produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte X
Înainte de administrarea tratamentului cu Alemtuzumab Calendar
Ziua 1 tratament Ziua 2 tratament Ziua 3 tratament La 30 zile post tratament La 120 zile post tratament
Tratamentul prealabil pentru reacţii asociate cu administrarea perfuziei Cu puţin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent). X X X
De asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice şi/sau antipiretice. X X X
Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral Se va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi, începând din prima zi de tratament şi ulterior, timp de cel puţin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab. X X X X
Sarcină şi contracepţie Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepţie în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab şi ulterior, timp de până la 4 luni după încheierea ciclului de tratament. X
Trebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt. X
Regimul alimentar Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi şi produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului şi timp de cel puţin o lună după încheierea tratamentului. X
Activităţi de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare şi post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de Alemtuzumab
Lunar Trimestrial
Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi creatinina serică: x
Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar: x
Teste ale funcţiei tiroidiene: x


Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11, cod (L04AA26): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1 

   I. INTRODUCERE 
   I.1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranţei la "self " şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii anti- fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului şi metaboliţilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi tisulare caracteristice bolii. 
   I.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie crescută de pacienţi (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri-viscerale. 
   I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare SLICC ("Systemic Lupus International Collaborating Clinics") din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menţionat faptul că aceste criterii sunt cumulative şi nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC necesită: 
   a) fie îndeplinirea a cel puţin 4 criterii SLICC (cu cel puţin 1 criteriu clinic şi cel puţin 1 criteriu imunologic), 
   b) fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA) sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi. 

Tabel 1. Criteriile de clasificare SLICC pentru LES 


criterii clinice criterii imunologice
1. lupus cutanat acut, incluzând rash malar (nu luaţi în considerare dacă este malar discoid), lupus bulos, varianta de necroliză epidermică toxică, rash maculo-papular, rash de fotosensibilitate (în absenţa dermatomiozitei) SAU
lupus cutanat subacut (leziuni psoriaziforme ne-indurate si/sau leziuni policiclice anulare care se vindecă fără cicatrice, desi ocazional cu depigmentare sau teleangiectazii post-inflamatoare).
2. lupus cutanat cronic, incluzând: rash discoid clasic (fie localizat -deasupra gâtului sau generalizat - deasupra si dedesubtul gâtului), lupus hipertrofic (verucos), paniculita lupică (profundus), lupus mucosal, lupus eritematos tumidus, lupus chillblains, overlap lupus discoid cu lichen plan.
3. ulcere orale (palat bucal, limbă) SAU ulcere nazale (în absenţa altor cauze cum sunt vasculita, boala Behşet, boală intestinală inflamatoare, artrita reactivă, alimente acide si infecţii - de exemplu cu herpesvirusuri).
4. alopecia necicatrizantă: subţierea difuză sau fragilitatea părului cu fire de păr vizibil rupte, (în absenţa altor cauze cum sunt alopecia areata, medicamentele, deficienţa de fier si alopecia androgenică).
5. sinovita a cel puţin 2 articulaţii (caracterizată clinic prin tumefacţie sau lichid intra-articular) SAU artralgii în cel puţin 2 articulaţii cu redoare matinală de cel puţin 30 minute.
6. serozita: pleurezie tipică pentru mai mult de o zi SAU lichid pleural SAU frecătură pleurală SAU durere pericardică tipică (durere la clinostatism ameliorată în ortostatism) pentru mai mult de o zi SAU lichid pericardic SAU frecătură pericardică SAU pericardită pe electrocardiogramă (în absenţa altor cauze cum sunt infecţiile, uremia, sindromul Dressler).
7. afectare renală: raport proteine-creatinină în urină (SAU proteinurie pe 24 de ore) reprezentând 500 mg/24 ore SAU cilindri hematici.
8. afectare neurologică: crize epileptice, psihoză, mononevrita multiplex (în absenţa altor cauze cum sunt vasculita primară), mielita, neuropatii periferice sau craniene (în absenţa altor cauze cunoscute cum sunt vasculitele primare, infecţiile, diabetul zaharat), stări confuzionale acute (în absenţa altor cauze cunoscute incluzând toxice/metabolice, uremia, medicamentele).
9. anemia hemolitică
10. leucopenia (< 4000/mm3 cel puţin o dată, în absenţa altor cauze cum sunt sindromul Felty, medicamente, hipertensiunea portală) SAU limfopenia (< 1000/mm3 cel puţin o dată, în absenţa altor cauze cum sunt glucocorticoizii, medicamentele, infecţiile).
11. trombocitopenia (< 100000/mm3 cel puţin o dată, în absenţa altor cauze cum sunt medicamentele, hipertensiunea portală, purpura trombotică trombocitopenică).		 1. ANA pozitivi peste valoarea de referinţă a laboratorului
2. ac. anti-ADNdc pozitivi peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul intervalului de referinţă dacă sunt testaţi prin ELISA.
3. ac. anti-Sm pozitivi.
4. ac. anti-fosfolipidici pozitivi - oricare dintre următorii: anticoagulant lupic pozitiv; test "rapid plasma reagin" (RPR) fals pozitiv; titru mediu sau crescut de ac. anti-cardiolipină (IgA, IgG, IgM); ac. anti-02 glicoproteină I pozitivi (IgA, IgG, IgM).
5. complement scăzut: C3 scăzut sau C4 scăzut sau CH50 scăzut.
6. test Coombs direct pozitiv, în absenţa anemiei hemolitice.
ANA – anticorpi antinucleari; ADNdc – acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay: LES – lupus eritematos sistemic; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics.

   II. MANAGEMENTUL LES 
    Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab. 
   II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacientii pediatrici cu LES diagnosticul si evaluarea bolii, recomandarile de tratament, dozele si schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienti; interpretarea testelor de laborator va tine cont de valorile normale ajustate functie de varsta. 
   II.1.1. Măsuri generale: 
   - evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30; 
   - evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone); 
   - dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.); 
   - prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ţinta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunţarea la fumat; 
   - prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni; 
   - prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu Pneumocystis jirovecii la pacienţii in tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison; 
   - imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală şi anti-hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) şi vaccinare antipneumococică (pacienţii cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcţional şi deficitului de complement); este contraindicată la aceşti pacienţi imunizarea cu vaccinuri vii; 
   - sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie; 
   - prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină; 
   - screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc. 
   II.1.2. Terapie farmacologică 
   a) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES: 
   - glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacientii pediatrici) în funcţie de afectarea de organ. În formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii- mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4-6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienţii rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atentie particulara trebuie acordata riscului de reactii adverse dupa corticoterapie la pacientii cu LES pediatric, inclusiv in perspectiva afectarii ireversibile a procesului de crestere, astfel incat vor fi in mod sistematic recomandate dozele si duratele de tratament cele mai mici posibil. 
   -- imunomodulatoarele: 
   - antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacientii pediatrici cu LES doza nu va depasi 5mg/kg corp/zi, de obicei pana la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului). 
   - dapsona (utilizata doar la adulti) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. 
   -- imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico- rezistente. 
   - ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depasi dozele recomandate la adulti). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH ("National Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/m2 suprafaţă corporală, in cazurile de LES pediatric se incepe cu 500 mg/m2 suprafaţă corporală, cu posibila crestere functie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidenţa crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistită hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi voma. Administrarea de MESNA (2- mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer. Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi neoplazia de col uterin intra- epitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio- pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiurectic). 
   - azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi.. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea riscului de 
   - neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă. 
   - micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/m2 de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii. 
   - ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fara a se depasi dozele recomandate la adulti. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor). 
   - metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau in cazurile de LES pediatric 10- 15mg/m2/săptămână, (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). 
   - leflunomida (utilizata doar la adulti) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). 
   -- tratamentul simptomatic: 
   - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 
   - în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic). 
   b) Terapii medicamentoase biologice în LES 
    Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcţionat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii in varsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii. 
   II.2. Evaluarea activităţii bolii 
    Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab şi se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA-SLEDAI ("Safety of Estrogens in Lupus National Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0-105, cu următoarea semnificaţie: 
   - 0: remisiune completă; 
   - 1-5: activitate uşoară; 
   - 6-10: activitate moderată; 
   - 11-19: activitate intensă; 
   - > 20: activitate foarte intensă. 
    Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens in Lupus National Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă. 

Figura 1. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) 



 

Tabel 2. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES 



 

Tabel 3. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES 



 

   II.3. Tratamentul cu belimumab 
   II.3.1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab 
    Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii: 
   1. vârsta peste 18 ani pentru pacienti adulti; vârsta intre 5 si 18 ani pentru pacienţi pediatrici 
   2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare SLICC; 
   3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI ≥ 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator): 
   - hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicaţia de belimumab); 
   - azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi; 
   - micofenolat mofetil 1-3 g/zi; 
   - ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi; 
   - metotrexat 15-20 mg/săptămână; 
   - leflunomida 10-20 mg/ zi; 
   - ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi). 
   4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar in cazurile indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator). 
   5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab): 
   - anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); 
   - anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); 
   - anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului); 
   6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). 
   7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab). 
   -  
   II.3.2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul cu belimumab 
   1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). 
   2. LES cu afectare neurologică severă curentă. 
   3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. 
   4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. 
   5. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant. 
   6. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficienţă de IgA (IgA seric < 10 mg/dL). 
   7. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. 
   8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. 
   9. sarcina şi alăptarea. 
   10. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă. 
   11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. 
   12. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. 
   13. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului; 
   14. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. 
   15. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament. 
   16. pierderea calităţii de asigurat. 
   17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti. 
   II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab 
    Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia. 
    Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii: 
   1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puţin 4 puncte faţă de iniţiere. 
   2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puţin 50% faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab. 
   3. reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) cu cel puţin o unitate faţă de iniţiere. 
   4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. 
    Tratamentul cu belimumab se întrerupe daca nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul cu belimumab. 
    Pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti. 
   II.3.4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab 
    Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab. 
   II.3.5. Administrarea tratamentului cu belimumab 
   - Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. 
   - Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. 
   - Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. 
   II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab 
    Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). 
    Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: 
   - informaţii demografice şi generale despre pacient; 
   - diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile SLICC (2012); 
   - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament); 
   - antecedente semnificative şi comorbidităţi; 
   - evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI; 
   - evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA); 
   - evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; 
   - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - alte teste de laborator relevante; 
   - justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); 
   - preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; 
   - apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. 
    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal. 
    Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5). 
    Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu parintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric parintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric parintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de catre parinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat." 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12, cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ 

    Indicaţii terapeutice: 
    Fibroza pulmonară idiopatică la adulţi. 
    Diagnostic: 
    Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezenţa unuia din: 
   1. Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronşică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstiţială uzuală" (anexa 2) şi un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumonie interstiţială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1) 
   2. Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluţie de Pneumopatie interstiţială uzuală tipică (anexa 1) în absenţa biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstiţială uzuală probabilă dacă în urma discuţiei în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluţie spre agravare a parametrilor funcţionali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară). 
    Criterii de includere, în tratamentul cu medicaţie antifibrotică: 
   a) criterii de includere tratament cu nintedanibum: 
   1. Adult (> 40 ani şi < 60 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile 
   2. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă 
   3. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. 
   4. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente) 
    Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă 
    Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 79% din valoarea prezisă 
    Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului 
   b) criterii de includere tratament cu pirfenidonum: 
   1. Adult (> 40 ani şi < 60 ani), cu fibroză pulmonară idiopatică uşoară sau moderată 
   2. Nefumător sau sevrat de fumat de cel puţin 3 luni 
   3. Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă 
   4. Absenţa altei cauze de boală pulmonară interstiţială pe baza criteriilor anamnestice, clinice şi a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezenţa unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. 
   5. Evaluare funcţională respiratorie având următoarele caracteristici (toate prezente) 
    Capacitate vitală forţată > 50% din valoarea prezisă 
    Factor de transfer prin membrana alveolocapilară (DLco) corectat pentru valoarea hemoglobinei cuprins între 30 şi 90% din valoarea prezisă 
    Indice de permeabilitate bronşică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului 
    Criterii de excludere, tratament cu medicaţie antifibrotică: 
   a) criterii de excludere tratament cu nintedanibum 
   1. Intoleranţă la nintedanibum sau excipienţi, arahide sau soia 
   2. Sarcină în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 
   3. Insuficienţa hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) 
   4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 
   5. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină 
   b) criterii de excludere tratament cu pirfenidonum 
   1. Intoleranţă la pirfenidonum sau excipienţi 
   2. Sarcina în evoluţie sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepţie eficient. 
   3. Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N) 
   4. Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă 
   5. Utilizare concomitentă cu fluvoxamină 
    Tratament: 
    Alegerea medicaţiei antifibrotice se va face ţinând seama de forma de boală, criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs. 
   a) tratament cu nintedanibum: 
    Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la iniţierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienţii care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depăşită. 
    Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. 
   b) tratament cu pirfenidonum: 
    Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la iniţierea tratamentului. Zilele 1 - 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8 - 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obţine şi prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranţa digestivă (greaţă). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacţiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1 - 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema iniţială 
    Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum şi în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient. 
   NOTĂ.  
    Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază. 
    Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potenţialelor efecte secundare şi de a obţine confirmarea în scris a acestei informări 
    Monitorizarea tratamentului 
    Este obligaţia medicului pneumolog curant. Ea constă în: 
   - Clinic şi biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puţin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni 
   - Funcţional respirator cel puţin de trei ori pe an (minim spirometrie şi DLco) 
   - Imagistic cel puţin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluţie cu secţiuni subţiri sub 3 mm) 
    Oprirea tratamentului cu medicaţie antifibrotică: 
   - Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicaţiei medicale. 
   - Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, sau în cazul unui efect considerat insuficient. 
   - Refuzul pacientului de a efectua investigaţiile necesare monitorizării fibrozei pulmonare idiopatice (vezi paragraful monitorizare). 
    Contraindicaţii: 
   a) contraindicaţii utilizare nintedanibum: 
   - Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienţi 
   - Hipersensibilitate la arahide sau soia 
   - Insuficienţa hepatică moderată şi severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) 
   - Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) 
   - Afecţiuni congenitale cu risc hemoragic - Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale 
   - Tratament cu anticoagulante, indiferent de forma de administrare 
   - Accident vascular cerebral recent 
   - Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea 
   - Perforaţia gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului 
    Precauţii: 
    Monitorizarea cardiologică atentă a pacienţilor cu interval QT lung 
    Se opreşte înaintea oricărei intervenţii chirurgicale şi se poate relua la după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat. 
    Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare - Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piaţă (inclusiv la pacienţi cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienţi trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depăşeşte riscul potenţial. 
   b) contraindicaţii utilizare pirfenidonum: 
   - Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienţi 
   - Insuficienţa hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 - 2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N şi fosfataza alcalină > x 2,5 N) 
   - Insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) 
    Prescriptori 
    Tratamentul va fi iniţiat de medicul pneumolog curant şi poate fi continuat şi de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant. 
    Modalităţi de prescriere: 
    Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în: 
   1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere) 
   2. Raportul CT însoţit de imagini pe CD sau stick de memorie 
   3. Raportul anatomopatologic dacă este cazul 
   4. Explorare funcţională respiratorie (minim spirometrie şi DLco) 
   5. Alte investigaţii care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere 
   6. Declaraţie de consimţământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat 
   7. Fişa pacientului tratat cu medicaţie antifibrotică. 
    Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului. 

ANEXA Nr. 1  

Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS): 

   1. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică 
   • Prezenţa aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune 
   • Leziunile predomină subpleural şi bazal (deşi pot exista leziuni şi la nivelul lobilor superiori) 
   • Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural 
   • Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) 
   2. Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) probabilă 
   • Prezenţa unor opacităţi de tip reticular subpleural şi bazal 
   • Prezenţa unor bronşiectazii/bronşiolectazii de tracţiune 
   • Pot exista opacităţi de tip "geam mat" suprapuse peste opacităţile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă) 
   3. Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP) 
   • Predominanţa subpleurală şi bazală 
   • Opacităţi de tip reticular de mică amploare 
   • Opacităţi de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni 
   • Caracteristicile CT şi/sau distribuţia leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică 
   4. Diagnostic alternativ - Leziuni care sugerează un alt diagnostic 
   • Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în fagure de miere 
   • Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi) 
   • Predominanţa leziunilor de tip "geam mat" 
   • Micronoduli centorolobulari sau profunzi 
   • Opacităţi de tip condensare alveolară 
   • Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare, perilimfatice sau în zonele superioare şi medii pulmonare 

ANEXA Nr. 2  

Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstiţială uzuală (ATS/ERS): 

   1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică: 
   • aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală 
   • distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenchimului pulmonar 
   • prezenţa de focare fibroblastice 
   • absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ 
   2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă: 
   • aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic 
    ŞI 
   • absenţa aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ 
    SAU 
   • aspect exclusiv de fagure de miere 
   3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) nedeterminată 
   • fibroză /distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze 
   • unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ 
   4. Diagnostic alternativ: 
   • Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstiţiale idiopatice (absenţa focarelor fibroblastice, sau fibroză fină) 
   • Caracteristici histopatologice ce susţin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.) 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ 

   I. Indicaţia terapeutică 
   1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex: limfoame maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie. 
   2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplazice 
   II. Criterii de includere în tratament 
   - Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. 
   - Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar - 1 la care eritropoetina serică ≤ 500 mUI/ml. 
   III. Criterii de excludere 
   - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   - valori ale Hg < 8 g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine 
   - anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12) 
   - pacienţi cu aplazie eritroidă pură 
   - hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă 
   - pacienţi cu risc de a dezvolta tromboza venoasă profundă 
   - pacienţi cu angina pectorală instabilă 
   IV. Tratament 
    Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]). 
    Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25 - 50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. 
    Pacienţii trebuie atent monitorizaţi: dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25 - 50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. 
    Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 - 50%. 
    Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni. 
    Doze 
   1. Epoetina alpha 
    Doza iniţială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână. 
    Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). 
    Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). 
    În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână. 
    În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8 - 9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână. 
    Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). 
    Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%. 
   2. Epoetina beta 
    Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică. 
    Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Doză maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână. 
   3. Epoetina zeta 
    Doza iniţială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant. 
    Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. 
   4. Darbepoietina 
    Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 μg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 μg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace. 
   V. Monitorizarea tratamentului: 
    Înainte de iniţierea tratamentului: 
   - hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite 
   - feritina serică sau sideremie şi CTLF 
   - Vitamina B12, folaţi 
   - uree, creatinina 
   - medulograma (cazuri selecţionate) 
   - Test Coombs (când se suspicionează existenţa hemolizei) 
   - Dozare eritropoetina serică (în cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic) 
    Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine. 
    Periodic: 
   - hemoleucograma completă 
    Utilizare cu prudenţă: 
   - pacienţii cu afecţiuni hepatice 
   - pacienţii cu siclemie 
   - pacienţii cu epilepsie 
   VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine 
   1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8 - 9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt. 
   2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl. 
   3. În cazul sindroamelor mielodisplazice - dacă nu se reuşeşte atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni. 
   VII. Prescriptori: 
    Tratamentul cu epoetine se iniţiază şi se continuă de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ 

    Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B, Crohn (BC), colita ulceraţi vă (CU) şi colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). 
    Diagnosticul complet şi stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicaţia tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (şi calprotectina, eventual şi cu evaluarea nivelului seric şi al anticorpilor împotriva produşilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopîeî digestive superioare şi inferioare, Ecografie, ecoendoscople, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienţilor cu BII se poate face şi prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. 
    Pentru administrarea agenţilor biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimţământ Informat al pacientului. 
    Pacienţii vor fi înscrişi în Registrul naţional de BII: IBD-Prospect (la data Ia care acesta va deveni operaţional) 
   I. CRITERII DE DIAGNOSTIC 
   1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existenţa criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamaţie trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravităţii se poate face complementar şi prin calcularea scorului CDAI. 
   2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parţial sau în totalitate: dispariţia desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerărl spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă şi colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) şi cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). 
   3. Pentru ambele afecţiuni este necesar să existe la iniţierea terapiei biologice: 
   - Consimţământul informat al pacientului 
   - Excluderea altor cauze de colită (infecţioasă, cu atenţie la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) 
   - Screening infecţios - pentru infecţiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniţia numai după obţinerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecţia cu VHC nu este o contraindicaţie, dar pacientul trebuie monitorizat; infecţia cu VHB este o contraindicaţie relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de iniţierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. 
   - Screening pentru neoplazii, afecţiuni autoimune sau demielinizante, în funcţie de riscul individualizat al pacientului 
   - Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienţii cu boala Crohn forma fistulizantă 
   - Verificarea inexistenţei contraindicaţiilor pentru tratamentul biologic. 
   - Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul şi aprobarea ANMDM a medicamentului prescris (indicaţii, contraindicaţii, mod de preparare şi administrare, reacţii adverse, etc.) 
   II. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BII 
   1. Tratamentul BII urmăreşte amendarea fazei acute sau a reaprinderilor, instalarea remisiunii şi menţinerea stării de remisiune. 
   2. Cu excepţia unor forme grave tratamentul BII se desfăşoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. 
   3. în formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul şi terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepţia metotrexatului) 
   4. Pentru tratamentul de menţinere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, şi tratamentul biologic (nu corticoizii) 
   III. TRATAMENTUL STANDARD 
   1. Colita ulcerativă: 
   a. Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină:-tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducţia remisiunii şi pentru menţinerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicaţii: 
   - Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) 
   - Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite şi colite stângi (până la 60 cm) 
   - Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancoiite 
    În remisiune - menţinerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate. 
   b. Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de ( 0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. 
    Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) ( 200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. 
    Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. 
   c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. 
    Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat şi în faza acuta. 
   2. Boala Crohn fBC) 
   a. Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele uşoare şi moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la iniţiere cât şi pentru menţinerea remisiunii dacă aceasta s-a obţinut. 
   b. Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare Ia terapia cu compuşii 5-ASA şi în formele moderat-severe şi severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3-9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. 
    Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. 
    Corticoticoizii nu sunt indicaţi în remisiune şi menţinerea remisiunii. 
   c. Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menţinerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3-4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. 
   d. Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat şi în faza acută 
   e. Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rîfaximina) sunt utilizate în tratamentul complicaţiilor supurative ale BC (abcese supuraţii perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) 
   IV. TRATAMENTUL BIOLOGIC (agenţi biologici si alte produse de sinteza) 
    Indicaţiile tratamentului biologic (infliximab - original şi biosimilar, adalimumab - original şi biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib): 
   1. Boala Crohn: 
   a. Pacienţi adulţi, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eşec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatorî (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienţii cu cortico-dependenţă, intoleranţă sau contraindicaţii la corticoizi. 
   b. Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absenţa abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) 
   c. Postoperator la pacienţii cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) 
   d. Pacienţi cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienţii cu boală severă şi minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerîi inflamaţiei peste valorile ^normale, prezenţa afectării perianale de la debut, pacienţi cu fenotip fistulizant sau stenozant). In aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. 
   e. Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, în eşec la tratament standard, pot fi trataţi cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). 
   2. Colita ulcerativă 
   a. Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienţii adulţi, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) 
   b. Colită ulcerativă activă severă la copii între 6 şi 17 ani, cu extensie cel puţin E2, aflaţi în eşec terapeutic la terapia standard - indicaţie doar pentru infliximab. 
   c. Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eşecului terapiei după 3-5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicaţie numai pentru infliximab. 
   NOTĂ  
   - Vedolizumab se poate administra Ia pacienţii adulţi cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până Ia sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFa). 
   - Ustekinumab se poate administra la pacienţii adulţi cu boala Crohn activa, forma moderată pana Ia severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au incetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranţă fie la tratamentele convenţionale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau in cazul in care aceste tratamente Ie sunt contraindicate din punct de vedere medical 
   - Tofacitinib se poate administra la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă activă, formă moderată pana la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convenţional, fie un agent biologic. 

   A. Tratamentul de inducţie: 
   • Adalimumab - original şi biosimilar cu administrare subcutanată: 
   - la adulţi - 160 mg iniţial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni şi, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă 
   - la adulţi - 160 mg iniţial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn 
   - copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg iniţial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn 
   - copii cu greutatea > 40 kg - 80 mg iniţial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare săptămâni. în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 şi câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn 
   • Infliximab - original şi biosimilar 
   - la adulţi şi copii > 6 ani inducţia se face cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicaţii (la 0, 2 şi 6 săptămâni) - în b. Crohn şi colita ulcerativă. 
   • Vedolizumab 
   - La adulţi - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 şi 6 săptămâni.- în b. Crohn şi colită ulcerativă. 
   - pacienţii cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiţionale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10 
   - În b. Crohn, Vedolizumab nu se administrează ca prima linie tratament biologic la pacienţii naivi la anti TNF (în acord cu raportul de evaluare FITA), cu excepţia celor cu contraindicaţii documentate la anti -TNF alfa) 
   • Ustekinumab 
   - Tratamentul de inducţie va fi suportat integral de către compania deţinătoare a autorizaţiei de punere pe piaţă pentru pacienţii eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament 
   - Tratamentul se va iniţia cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puţin 1 oră în funcţie de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1) 

Tabel 1. Doza tratamentului de inducţie cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg) 


Greutatea pacientului Doza recomandată
≤ 55 kg 260 mg - 2 flacoane
> 55 kg până la ≤ 85 kg 390 mg - 3 flacoane
> 85 kg 520 - 4 flacoane

   • Tofacitinib 
   - Tratamentul se va iniţia prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducţie, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienţii care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducţie de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâniîn total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menţinere. 
   - Tratamentul de inducţie cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16-a. 
   - Se recomandă ca tratamentu lsă nu fie iniţiat la pacienţii cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mm3, număr total de neutrofile < 1000 /mm3 , valoarea Hb< 9g/dl 
   B. Tratamentul de menţinere a remisiunii: 
   • Infliximab (original si biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni. 
   • Adalimumab. (original si biosimilar) subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni. 
   • Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni. 
   - La adulţii care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni. 
   - Este necesară respectarea procedurii de preparare şi administrare conform RCP. 
   • Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducţie, ulterior la fiecare 12 săptămâni. 
   - Pacienţii cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment. 
   - Pacienţii care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creşterea frecvenţei de administrare la fiecare 8 săptămâni. 
   - Ulterior pacienţii beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică. 
   • Tofacitinib - Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi. 
   - Nu este recomandat tratamentul de menţinere la pacienţii cu CU care prezintă factori de risc cunoscuţi pentru tromboembolism venos (TEV), la o doza de 10 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă. 
   - Pentru pacienţii cu CU care nu prezintă un risc crescut de TEV, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi şi nu a răspuns la opţiunile alternative de tratament pentru colita ulceraţi vă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF). 
   - Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menţinere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menţinerea răspunsului. 
   - La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus şi/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. 
   C. Evaluarea răspunsului terapeutic 
    Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la iniţierea terapiei şi, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunţarea la terapia iniţiată. 
    Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la iniţierea terapiei, la pacienţii cu colită ulceraţi vă şi boala Crohn şi la săptămâna 14 pentru pacienţii cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adiţională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. 
    Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face Ia 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos şi la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducţie intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menţinere administrate la 8 săptămâni. 
    Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de Ia iniţierea terapiei. In cazul răspunsului clinic, se continua cu doza de intretinere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar in cazul lipsei de răspuns, la 8 saptamani se poate continua pana la 16 săptămâni doza de 10 mg de 2 ori pe zi. Dupa obţinerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioara se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. Dupa întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face Ia decizia medicului prescriptor in conformitate cu RCP produs 
    Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii: 
   1. Pentru boala Crohn: 
   - Remisiune clinică (dispariţia simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariţia simptomelor şi a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte. 
   - Răspuns parţial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice faţă de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50% 
   - Recădere - pierderea răspunsului: reapariţia simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creşterea calprotectinei fecale. 
   2. Pentru colita ulcerativă: 
   - Remisiune clinică - dispariţia simptomelor, clinico-biologică (fără simptome şi probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut): 
   -- Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistenţa eritemului, granulaţiei şi ştergerea desenului vascular 
   -- Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariţia simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice şi hi stologice. 
   -- Monitorizare după obţinerea remisiunii 
    Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută. 
   -- Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. 
    Recomandări: 
   - Verificarea complianţei la tratament 
   - Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezenţa unui abces, infecţia cu CMV sau C. difficile, etc.) şi reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective. 
   - Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: 
   • Creşterea empirică a dozelor şi/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. 
   • Schimbarea agentului antiTNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti TNF, sau antiTNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti TNF sau antiTNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti TNF pentru situaţiile în care pacientul nu a obţinut remisiunea clinică după perioada de inducţie sau după creşterea dozelor şi sau scăderea intervalului de administrare, precum şi pentru situaţiile de recădere sau intoleranţa inacceptabilă la tratament. 
    Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul şi prelungi remisiunea. 
   • Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF şi anticorpilor antidrog specifici şi ghidarea terapiei în funcţie de rezultatul acestor determinări (opţiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fară anticorpi), creşterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fară anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut şi prezenţa anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab). 
   • Schimbarea ( swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar si invers sau între biosimilare fara avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptata. 
   • La pacienţii cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură şi eficientă. 
   V. Prescriptori - tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicii in specialităţile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina interna (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicaţia medicului specialist) aflaţi în contract cu o casă de asigurări de sănătate. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15, cod (L039M): ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1 

    Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. 
    Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii. 
   I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFα (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab: 
   - este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 - 5): 
   1. Vârsta şi greutate: 
   1.1. pacienţi cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat; 
   1.2. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab intravenos; 
   1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept; 
   1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab. 
   2. Prezenţa uneia dintre formele active de boală 
    Se defineşte ca artrită activă: 
   - tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare). 
    Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică: 
   2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale. 
   2.2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează in evolutie 5 sau mai multe articulaţii. 
   2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele: 
   - artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani; 
   - sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM) 
   - antigenul HLA-B27 prezent 
   - uveita anterioară acută 
   - antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. 
    La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică. 
   2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi. 
   2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice: 
   - erupţie eritematoasă fugace; 
   - adenomegalii multiple; 
   - hepatomegalie şi/sau splenomegalie; 
   - serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). 
    În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări. 
   3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii: 
   3.1 Persistenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu: 
   - metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 - 15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau 
   - sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni - sau 
   3.2 Indiferent de forma de incadrare initiala o artrita activa (articulaţie tumefiată şi/sau cu mobilitate diminuată, dureroasă la mişcare şi presiune) restanta în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină şi a 3 administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o luna de la ultima administrare). 
   3.3. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină. 
   3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison). 
   4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative) 
   5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice: 
   - infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C);; 
   - malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog; 
   - primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară); 
    Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. 
    Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde: 
   a. Tuberculoza 
    Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). 
    Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 
   b. Hepatitele virale 
    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. 
    Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. 
    Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. 
   II. Schema terapeutică cu agenţi biologici 
    De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. 
    Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte. 
   a) Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat este indicat: 
   - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este: 
   - pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. 
   - în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este: 
   - pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la < 30 kg doza este de 20 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate egală sau > 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni. 
    În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie. 
   b) Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original) în asociere cu metotrexat se administrează la: 
   - pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni; 
   - tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni 
   - tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni. 
    Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. 
    Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 - 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. 
    Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM. 
   c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea. 
   d) Tratamentul cu tocilizumab în asociere cu metotrexat este indicat: 
   - în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani. 
   - în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi forma oligo-articulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. 
    Doze şi mod de administrare: 
    Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică 
   a. Intravenos: 
   - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. 
   - pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni. 
   b. Subcutanat 
   - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. 
   - pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână. 
    Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară 
   a. Intravenos: 
   - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. 
   - pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni. 
   b. Subcutanat 
   - pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni. 
   - pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni. 
    Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. 
    Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg. 
   e) Tratamentul cu golimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg. 
   III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici 
    Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ. 
   1. Definirea ameliorării: 
   a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); 
   b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii. 
   2. Definirea agravării (puseului): 
   a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual); 
   b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau 
   c) cel puţin 2 articulaţii rămase active. 
    La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. 
    Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat. 
   IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: 
    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea: 
   1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice: 
   1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 
   1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 
   1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 
   1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; 
   1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 
   1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 
   1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 
   1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs; 
   1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 
   1.10. pierderea calităţii de asigurat; 
   1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 
   2. Criterii particulare: 
   2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 
   2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - like. 
   V. Precauţii 
   1. Vaccinări. 
   1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa. 
   1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice. 
   1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG). 
   1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice: 
   - pulse-terapie cu metil-prednisolon; 
   - corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile; 
   - MTX ≥ 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt); 
   - sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi); 
   - ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi; 
   - azatioprina ≥ 1 - 3 mg/kg/zi; 
   - ciclofosfamida ≥ 0,5 - 2 mg/kg/zi; 
    În cazul în care - la momentul solicitării terapiei biologice - pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2 - 3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval. 
   1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri. 
   2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice. 
   VI. Medici curanţi şi medici prescriptori 
    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conţine date despre: 
   - diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar; 
   - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului); 
   - starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale); 
   - scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal; 
   - nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ); 
   - rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT); 
   - rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C; 
   - recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch); 
   - avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă; 
   - avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice. 
    Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. 
    Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. 
    Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara. 
    Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16 cod (L040M): ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM* *1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**l, ETANERCEPTUM* *1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM* * 1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM** 1, IXEKIZUMABUM**1 ŞI REMISIVE SINTETICE ŢINTITE (ts-DMARDs): TOFACITINIB** 1 

   I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil 
    Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 - 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. 
    Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să albă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii: 
   1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial); 
   2. dactifită; 
   3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografie la nivelul mâinilor şi picioarelor); 
   4. absenţa factorului reumatoid; 
   5. distrofie unghială. 
    Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice: 
   - oligo-artrita asimetrică; 
   - poliartrita simetrică; 
   - artrita IFD; 
   - artrita mutilantă. 
    Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări: 
   - sacroiliita; 
   - spondilita; 
   - entezita ahiliană. 
    În aprecierea potenţialului evolutiv al bolit sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil: 
   - numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate); 
   - valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h); 
   - modificări distructive/erozive osteo-artlculare evidenţiate radiologie; 
   - prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită). 
   II. Tratamentul artropatiei psoriazice 
    Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs), remisive biologice (bDMARDs) care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs) si remisive sintetice tintite (ts-DMARDs). 
    Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: 
   - remisiunii bolti, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); 
   - activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). 
    Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de: 
   - anti inflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală; 
   - metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată. 
   - leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral; 
   - sulfasalazină: utilizată ca alternativă Ia metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă); 
   - ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; 
    În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. 
    Evaluarea activităţii bolii 
    Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, facându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include: 
   - numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii; 
   - numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii; 
   - evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); 
   - evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 -10); 
   - PCR cantitativ (în mg/dL). 
    Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). 
    În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii: 
   - remisiune: DAPSA ≤ 4; 
   - activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14; 
   - activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28; 
   - activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. 
    Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA, Astfel: 
   - scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament; 
   - scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament; 
   - scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. 
    Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. 
    Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFα. Pacienţii cu AP activă, Ia care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic tintit. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. 
    Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. în vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice tintite, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: 
   - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase; 
   - numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate; 
   - evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); 
   - evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 - 10); 
   - PCR cantitativ (în mg/dL). 
    Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRJBR). 
    Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu: blocanţi de TNFα adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) sau tratament cu ts-DMARDs (tofacitinib) 
    Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică sau terapia cu ts-DMARDs este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 
   1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR; 
   2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: 
   - 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie); 
   - PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL. 
   3. Eşecul la terapia convenţională: 
   - pacienţi cu AP fară factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindîcaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); 
   - pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală); 
   - pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială; 
   - pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactîlită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii. 
   4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau ts-DMARDs. 
    În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactîlită. 
    Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţi ilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). 
    Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau ts-DMARDs 
   1. Tuberculoza 
    Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip 1GRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). 
    Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 
   2. Hepatitele virale 
    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologîci virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de tranşaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. 
    Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. 
    Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. 
    Scheme terapeutice 
    Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică terapia biologică cu oricare dintre următorii: inhibitori TNFa (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), blocanţi de IL-17 (secukinumab, îxekizumab) sau terapia cu ts-DMARDs (tofacitinib) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs, în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele: 
   - adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dală la 2 săptămâni, subcutanat; 
   - certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate Fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. 
   - etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. 
   - golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. 
   - infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la flecare 8 săptămâni, 
   - secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0,1,2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare Sună). Doza de 300 mg/săptămână subcutanat Ia săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFa utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos ta capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. 
   - ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni. 
   - tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg per os administrat de două ori pe zi şi este indicat în asociere cu MTX în tratamentul AP active la pacienţii adulţi care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un tratament anterior cu un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD) 
    Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea agentului biologic cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-agent biologic. 
    Tratamentul biologic sau cu ts-DMARDs iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de maijos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului Ia tratament se face la flecare 24 săptămâni de tratament. 
    Evaluarea răspunsului la tratament 
    Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: 
   - numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii; 
   - numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii; 
   - scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; 
   - scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient; 
   - PCR (cantitativ) în mg/dL; 
   - indicele cumulativ DAPSA, 
    Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). în conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. 
    Continuarea tratamentului 
    În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau cu ts-DMARDs (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). 
    Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţiată (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). 
    În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de Ia activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. 
    Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. 
    Schimbarea terapiei biologice 
    La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege: un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar), un blocant IL-17(secukinumabum, ixekizumabum) sau utilizarea unui ts-DMARD (tofacitinib) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după produsul original cu aceeaşi substanţa activa care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). 
    În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns Ia tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. 
    Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. 
    Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) 
    În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. 
    O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: 
   - adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remtsiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Daca se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. 
   - etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; 
   - secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic 
    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau ts-DMARDs sau contraindicaţii pentru acestea 
   1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant 
   2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. în ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 
   3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 
   4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegot; 
   5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 
   6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 
   7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fară aviz oncologic. 
   8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs; 
   9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 
   10. pierderea calităţii de asigurat; 
   11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 
   12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 
   13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. 
   14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. 
   III. Prescriptori 
    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu H.G. nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fară contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, În sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicata, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. 
    Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât Ia iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: 
   - informaţii demografice şi generale despre pacient; 
   - diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR; 
   - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; 
   - antecedente semnificative şi comorbidităţi; 
   - starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale); 
   - nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ); 
   - rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - alte teste de laborator relevante; 
   - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologie); 
   - justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); 
   - preparatul biologic sau ts-DMARDs recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; 
   - nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută; 
   - apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. 
    Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. 
    Pentru iniţierea terapiei biologice sau ts-DMARDs se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau ts-DMARDs. 
    Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau ts-DMARDs. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şt limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat. 
Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17, cod (L041M): SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1 

   I. Definiţia afecţiunii 
    Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afecteaza scheletul axial (articulaţiile sacro-iliace si coloana vertebrala), uneori si articulaţiile periferice (oligoartrita asimetrica interesand predominant articulaţiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestari extraarticulare (uveita acuta anterioara, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum si un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27. 
    Clasificarea actuală a SpA in forma axiala (SpAax) si forma periferica (SpAp) se bazeaza pe manifestările clinice predominante: axiale sau periferice 
    SpAax este o boala inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulaţii sacro-iliace si coloană), avand 2 subtipuri principale: 
   - spondiloartrita axiala nonradiografica (SpAax nr), fără sacroiliită radiografica, si 
   - spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidentiata radiologic. 
   II. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA si SpA ax nr) 
    Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de: 
   a) manifestări clinice actuale ale bolii 
   b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic: 
   - activitatea bolii/inflamaţie; 
   - durere; 
   - nivel de funcţionalitate/dizabilitate; 
   - afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei. 
   c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă, particularitaţile individuale ale pacientului). 
    Cele mai utilizate terapii sunt: 
   - antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite; evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6 săptămâni, cu conditia unei tolerante satisfacatoare. 
   - sulfasalazina - este indicata doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 - 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă, cu conditia unei tolerante bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare semnificativa după 4 luni de tratament. 
   - terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SpAax, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului fizic şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. 
    Criterii de includere a pacienţilor cu SpAax (SA, SpAax nr) în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFα (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab): 
   1. Diagnosticul cert de SpAax se stabileste de către medicul reumatolog, si se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistica (IRM: cu semne de inflamatie activa sau radiografie) la care se asociaza, conform criteriilor de clasificare ale SpAax, cel putin unul dintre elementele caracteristice ale SpAax: 
   - artrita 
   - entesita (calcâi) 
   - uveita 
   - dactilita 
   - psoriasis 
   - boala Crohn/colita ulcerativă 
   - răspuns bun la AINS 
   - antecedente de SpAax 
   - HLA-B27 
   - nivele crescute de proteina C reactiva (PCR) 
    In cazul in care pacientul prezinta pe radiografie modificari de sacroiliita, care sa indeplineasca criteriile de clasificare New York modificate (1984), cazul se incadreaza ca SA, conform celor de mai jos: 
   - durere lombară joasă si redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare şi nu dispare în repaus; 
   - limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal; 
   - limitarea expansiunii cutiei toracice; 
   - criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic. 
    Diagnosticul cert de SA presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic. 
   2. Boala activă şi severă: 
   - BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă) 
   - VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). 
    BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 - durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). 
    ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). 
    În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere: 
   - ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă); 
   - ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă); 
   - ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie); 
   - ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). 
   3. Eşecul terapiilor tradiţionale 
   a) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate. Pacienţii cu SpAax si SA numai cu afectare axiala, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică; 
   b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2 - 3 g/zi); 
   c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entesitele active, dacă este indicată. 
   4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5. 
    Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice 
   1. Tuberculoza 
    Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpAax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). 
    Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 
   2. Hepatitele virale 
    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. 
    Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpAax poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. 
    Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. 
    Scheme terapeutice 
    La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). 
    Blocanţii TNFα utilizaţi în SpAax: 
   1. adalimumabum original şi biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică in tratamentul in SpAax (SA si SpA ax nr). 
   2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică in tratamentul in SpAax (SA si SpA ax nr). 
   3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; se indică in tratamentul in SpAax (SA si SpA ax nr) 
   4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; se indică in tratamentul in SpAax (SA si SpA ax nr). 
   5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA. 
    Blocanţi de IL17 utilizaţi în SA - secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienţii care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg si au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg; se indică in tratamentul in SpAax (SA si SpA ax nr). 
    Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic 
    Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente: 
   1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS): 
   - delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă, 
   - delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră; 
   - delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă 
   2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară. 
    Continuarea tratamentului 
    În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează: 
   a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI; 
   b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%; 
   c) delta ASDAS ≥ 1,1. 
    Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. 
    În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. 
    Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). 
    Situaţii speciale la pacienţii responderi: 
   a) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1. 
   b) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. 
    Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului. 
    Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. 
    Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic. 
    Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. 
    Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) 
    În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. 
    O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează: 
   - adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; 
   - certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni; 
   - etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; 
   - golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic; 
   - infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. 
    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea 
   1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 
   2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 
   3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 
   4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 
   5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 
   6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 
   7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic; 
   8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice; 
   9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 
   10. pierderea calităţii de asigurat; 
   11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 
   12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 
   13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului; 
   14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului. 
   III. Prescriptori 
    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. 
    Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: 
   - informaţii demografice şi generale despre pacient; 
   - diagnosticul cert de SA; 
   - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare; 
   - antecedente semnificative şi comorbidităţi; 
   - starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale); 
   - BASDAI, ASDAS; 
   - nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ); 
   - rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - alte teste de laborator relevante; 
   - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM); 
   - justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); 
   - preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; 
   - apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. 
    Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. 
    Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic. 
    Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. 
    Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18, cod (L043M): POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1 

   I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici 
    Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. 
    Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). 
    În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii: 
   - vârsta sub 45 ani la debut; 
   - un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală); 
   - valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h; 
   - numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate); 
   - eroziuni evidenţiate imagistic; 
   - status funcţional alterat (HAQ peste 1,5); 
   - prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele). 
   II. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite 
    Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în: 
   - remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs); 
   - remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). 
    Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). 

Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010 


A. Afectarea articulară1) Puncte
1 articulaţie mare2) 0
2 - 10 articulaţii mari 1
1 - 3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)3) 2
4 - 10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) 3
> 10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică)4) 5
B. Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)5)
FR şi anticorpi anti-CCP negativi 0
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2
FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3
C. Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)6)
PCR şi VSH normale 0
PCR sau VSH crescute 1
D. Durata simptomelor7)
< 6 săptămâni 0
> 6 săptămâni 1
Note:
1) afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează.
2) articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene.
3) articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene.
4) se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.).
5) valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic.
6) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local.
7) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament.
Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor.

    Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea: 
   - remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului); 
   - activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). 
    Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de: 
   - metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron); 
   - leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi; 
   - sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă); 
   - hidroxiclorochina - utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi; 
   - următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale: 
   • ciclosporina A, în doză uzuală de 3 - 5 mg/kgc/zi; 
   • azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. 
    În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. 
    Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. 
    Evaluarea activităţii bolii 
    Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include: 
   - NAD: numărul articulaţiilor dureroase; 
   - NAT: numărul articulaţiilor tumefiate; 
   - VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient; 
   - VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ. 
    În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii: 
   - DAS28 ≤ 2,6 = remisiune: 
   - DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA); 
   - DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA); 
   - DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). 
    Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): 

Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28 


scăderea DAS28
nivel DAS atins > 1,2 0,6 - 1,2 < 0,6
DAS28 < 3,2 răspuns bun răspuns moderat fără răspuns
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 răspuns moderat răspuns moderat fără răspuns
DAS28 > 5,1 răspuns moderat fără răspuns fără răspuns

    Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 - 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. 
    Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). 
    Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). 
    În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii: 
   - numărul de articulaţii dureroase (NAD); 
   - numărul de articulaţii tumefiate (NAT); 
   - redoarea matinală (în minute); 
   - scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; 
   - VSH (la 1 oră); 
   - proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28. 
    Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). 
    Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib). 
    Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii: 
   1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 
   2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat; 
   2. b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin: 
   - 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate); 
   - şi 2 din următoarele 3 criterii: 
   • redoare matinală peste 60 de minute; 
   • VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b); 
   • proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. 
    Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare. 
   3. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu 
   2. poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). 
   4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). 
    Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) 
   1. Tuberculoza 
    Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). 
    Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie. 
   2. Hepatitele virale 
    Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. 
    Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. 
    Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) 
    Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase): 
   - inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar); 
   - abatacept; 
   - tocilizumab; 
   - în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar); 
   - sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib) 
    Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. 
    De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib). 
    Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator: 
   - numărul de articulaţii dureroase (NAD); 
   - numărul de articulaţii tumefiate (NAT); 
   - scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient; 
   - VSH (la 1 oră); 
   - proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28; 
   - indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). 
    Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. 
    Continuarea tratamentului 
    În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. 
    Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii): 
   - un alt inhibitor TNFα biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFα din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune; 
   - abatacept; 
   - rituximab (original şi biosimilar); 
   - tocilizumab; 
   - terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib). 
    În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. 
    Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate). 
   A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumab (original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar) 
   1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 
   2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 
   3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 
   4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 
   5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni. 
   B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. 
   C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor: 
   - 50 kg - 1 flacon de 400 mg 
   - 51 - 61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg 
   - 62 - 65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg 
   - 66 - 70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg 
   - 71 - 75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg 
   - 76 - 80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg 
   - 81 - 84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg 
   - 85 - 90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg 
   - 91 - 94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg 
   - 95 kg - 2 flacoane de 400 mg 
    Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată. 
   D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar) 
    Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii: 
   - pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi 
   - având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus- descrise. 
    În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică): 
   - istoric de limfom; 
   - tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie; 
   - antecedente recente de neoplazie; 
   - istoric de afecţiuni demielinizante. 
    Rituximab (original şi biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. 
    O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie. 
    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. 
    Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii: 
   - există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau 
   - se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). 
   E. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs): 
   - baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienţii cu vârste de ≥ 75 ani şi poate fi adecvată şi pentru pacienţii cu un istoric de infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul. 
   - tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar. 
    Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă 
    Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante: 
   A. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: 
   - numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1; 
   - numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1; 
   - proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl; 
   - aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10). 
   B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 - 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 - 10) + proteina C reactivă (mg/dL). 
    În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. 
    O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează: 
   - abatacept: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni. 
   - etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - golimumab: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări. 
   - rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2). 
   - tocilizumab: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi - la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
   - tofacitinib: 10 mg/zi - se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. 
    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea: 
   1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs): 
   1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant; 
   1.2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog; 
   1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 
   1.4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol; 
   1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă; 
   1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; 
   1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic; 
   1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs; 
   1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament; 
   1.10. pierderea calităţii de asigurat; 
   1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei. 
   2. criterii particulare: 
   2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni; 
   2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV); 
   2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like; 
   2.4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 0,5 x 109 celule/L, număr absolut de neutrofile < 1 x 109 celule/L, valoare a hemoglobinei < 8 g/dL, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/minut şi pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 
   2.5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite < 750 celule/mm3, număr absolut de neutrofile < 1000 celule/mm3, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină < 8 g/dL (confirmată prin testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa Child Pugh C). 
   III. Prescriptori 
    Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament: 
   - informaţii demografice şi generale despre pacient; 
   - diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010); 
   - istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare; 
   - antecedente semnificative şi comorbidităţi; 
   - starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale) 
   - nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ), 
   - rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv; 
   - alte teste de laborator relevante, 
   - evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil; 
   - justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); 
   - preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică; 
   - nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă; 
   - apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. 
    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. 
    Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). 
    Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat. 
    Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat. 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (L044L): PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENŢI BIOLOGICI ŞI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACŢIUNE INTRACELULARĂ 

    Psoriazis vulgar - generalităţi 
    Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 - 8,5%, 
    Psoriazis vulgar - clasificare 
    Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp). Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQ1 - Anexa I) şi se apreciază răspunsul terapeutic. 
   - PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp; 
   - PSO cu afectare medie: afectare 2 - 10% din S corp; 
   - PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona. 
    Psoriazis - cuantificare rezultate terapeutice obţinute 
    Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI. 

cap trunchi m, superioare m, inferioare
Eritem
Induraţie
Descuamare
subtotal parţial
factorul A
factor corecţie 0,1 x 0,3 x 0,2 x 0,4 x
Subtotal
PASI


leziuni fără marcate
E eritem 0 1 2 3 4
I induraţie 0 1 2 3 4
D descuamare 0 1 2 3 4

    factorul A corespunzător ariei afectate 
    1 pentru 10% 
    2 pentru 10 - 30% 
    3 pentru 30 - 50% 
    4 pentru 50 - 70% 
    5 pentru 70 - 90% 
    6 pentru 90 - 100% 
    Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar 
   - diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI, NAPSI, PSSI, ESIF etc.(alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.); 
   - calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI; 
   - pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic; 
   - pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tubercul inic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. în cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate. 
    Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. în funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare. 
    Tratamentul pacienţilor cu psoriazis 
    Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice. 
    Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. 
    Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi). 
    Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA - terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate 
    Terapia clasică sistem ică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. 
    Terapia si sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis. 
    Protocol terapeutic cu terapii inovative (agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulara) la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci si placarde - populaţie ţintă 
    Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe. 
    Terapiile biologice disponibile în România 
   • Adalimumab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. 
    Adulţi 
    Adalimumab - original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic. 
    Doza de Adalimumab - original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţiată. 
    Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. 
    După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic. 
    În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus. 
    Copii si adolescenţi 
    Adalimumab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii. 
    Doza de adalimumab - original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni. 
    Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă. 
    Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1). 

Tabelul 1: Doza de adalimumab - original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar 


Greutate pacient Doza
15 kg până la < 30 kg Doza de inducţie de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată ia două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială
≥ 30 kg Doza de inducţie de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială

   • Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat,recombinat, împotriva factorului de necroza tumorala alfa,produs în E.coli,care a fost pegilat (ataşat unei substanţe chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat in tratamentul psoriazisului in placi moderat pana la sever la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapia biologica. 
    Tratamentul se initiaza cu o doza de incarnare de 400 mg (administrat subcutanat) in saptamanile 0,2 si 4, dupa care se continua terapia cu o doza de 200 mg la fiecare doua saptamani. Poate fi luata in considerare o doza de 400 mg la fiecare doua saptamani pentru pacienţii care nu răspund corespunzător, pentru un interval de maxim 13 saptamani. Daca se obţine tinta terapeutica la doza crescută dupa cele maxim 13 saptamani de administrare se revine la doza uzuala(de întreţinere). Daca nu se obţine aceasta tinta terapeutica,se ia in considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluata cu atentie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic in primele 16 saptamani de tratament. Unii pacienţi cu răspuns slab iniţial pot inregistra ulterior imbunatatiri prin continuarea tratamentului dupa 16 saptamani, 
   • Etanercept - original şi biosimilar - este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN. 
    Adulţi 
    Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA). 
    Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. în mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până ia remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. în cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dală pe săptămână. 
    Copii si adolescenţi 
    Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente. 
    Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni, în cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept - original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână. 
   • Infliximab - original şi biosimilar - este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat. 
    Infliximab - original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever Ia pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA). Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. 
    Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar. 
   • Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. 
    Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. 
    Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni. 
    Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. 
   • Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovarîene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică. 
    Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1,2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere. 
    Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament. 
   • Ustekinumab - este un anticorp monoclonal IgG 1k uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-uiui. 
    Adulţi 
    Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatui (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A). 
    Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. 
    La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. 
    Pacienţi cu greutate > 100 kg 
    Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare. 
    Copii si adolescenţi 
    Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii 
    Doza recomandată de ustekinumab se administrează în funcţie de greutatea corporală, Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată Ia 12 săptămâni. 
    Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi: 

Greutatea corporală în momentul administrării dozei Doza recomandată
< 60 kg 0,75 mg/kg
≥ 60 - ≤ 100 kg 45 mg
> 100 kg 90 mg

    Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) Ia pacienţii < 60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml/kg). Volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi trebuie administrat folosind o seringă gradată de 1 ml. Este disponibil un flacon de 45 mg pentru pacienţii copii şi adolescenţi care au nevoie de o doză inferioară celei de 45 mg. 
   • Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca tinta IL23 (interieukina2 3 pl9) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. 
    Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. 
    Doza terapeutica recomandata este de 100 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4, urmata de o doza de intretinere la fiecare 8 saptamani. Se poate lua in considerare oprirea tratamentului pentru pacienţii care nu au prezentat niciun răspuns dupa 16 saptamani de tratament. 
   • Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGGl,care are ca tinta IL23 (Înterleukina23 pl9), produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat. 
    Risankizumab este indicat in tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacienţii adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică. 
    Doza terapeutica recomandata este de 150 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4 si apoi la intervale de 12 saptamani. 
    Pentru pacienţii care nu prezintă niciun răspuns dupa 16 saptamani trebuie luata in considerare oprirea tratamentului.La unii pacienţi cu răspuns slab,răspunsul se poate imbunatati prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lunga de 16 saptamani. 
    Terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulara disponibile in Romania 
   • Apremilast este un inhibitor cu molecule mici al fosfodiesterazei de tip 4 (PDE4) cu administrare orală. Apremilast acţionează ia nivel întracelular si modulează o reţea de mediatori proinflamatori. Inhibarea PDE4 creşte valorile intracelulare ale cAMP, ceea ce la rândul său reglează descrescător răspunsul inflamator modulând exprimarea TNF-α, IL-23, IL-17 şi a altor citokine inflamatorii. 
    Doza recomandată de apremilast este de 30 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi (dimineaţa şi seara), la interval de aproximativ 12 ore, fară restricţii alimentare. Este necesar un program iniţial de creştere treptată a dozelor. Dacă pacienţii omit o doză, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Dacă se apropie ora pentru următoarea doză, doza omisă nu trebuie administrată, iar doza următoare trebuie administrată la ora obişnuită. 
    Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici sau terapii cu molecule mici cu acţiune intracelulara pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) 
    Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici: 
   - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni Cand pacientul prezintă leziuni atat in zonele speciale cat si în alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI si PSSI) se ia in consideraţie scorul cel mai sever 
    şi 
   - DLQI ≥ 10 
    şi 
   - pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică 
    şi 
   - eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii: 
   • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului 
    şi 
   - îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): 
    ○ metotrexat 15 mg - 30 mg/săptămână 
    ○ acitretin 25 - 50 mg zilnic 
    ○ ciclosporină 2-5 mg/kgc zilnic 
    ○ fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 sedinte/saptamana) 
    sau 
   • a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice 
    sau 
   • pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite 
    sau 
   • are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. 
    Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4 si 18 ani) 
    Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 - 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici: 
   - pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI ≥ 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari - cuantificate prin scorurile specifice de zonă - NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni. Cand pacientul prezintă leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideraţie scorul cel mai sever. 
    şi 
   - pacientul are vârstă între 4 - 18 ani 
    şi 
   - scorcDLQI ≥ 10 
    şi 
   - pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică 
    şi 
   - eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii): 
   • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul Ia iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) Ia doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu): 
    ○ metotrexat 0,2 - 0,7 mg/kg corp/săptămână 
    ○ acitretin 0,5 - 1 /kg corp zilnic 
    ○ ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic - conform RCP 
    ○ fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani 
    sau 
   • a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice 
    sau 
   • pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite 
    sau 
   • are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate. 
    Criterii de alegere a terapiei biologice/terapie cu molecule mici cu acţiune intracelulara 
    Alegerea agentului biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara se va face cu respectarea legislaţiei in vigoare în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţi le pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). 
    Consimţământul pacientului 
    Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologjc cu altul sau la iniţierea terapiei cu molecule mici cu acţiune intracelulara (a se vedea Anexa 2). In cazul unui pacient cu vârsta între 4-17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3). 
    Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici 
    Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice. 
    Se vor exclude (contraindicaţii absolute): 
   1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste; 
   2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care aceasta contraindicatie nu se regaseste in rezumatul caracteristicilor produsului); 
   3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infiiximab,certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit; 
   4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepţie pentru situatii de urgenta unde se solicita avizul explicit al medicului infectionist) 
   5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog); 
   6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici. 
    Contraindicaţii relative: 
   1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina 
   2. infecţie HIV sau SIDA 
   3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 
   4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului; 
   5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 
   6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs); 
   7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). 
   8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici. 
    EVALUAREA TRATAMENTULUI 
    Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice. 
    Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului. 
    Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice. 
    Ţinta terapeutică se defineşte prin: 
   - scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate - NAPSI, PSSI, ESIF) cu un obiectiv pe temen lung de a ajunge la o remisiune a leziunilor in medie de 90%. Cand pacientul prezintă leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideraţie scorul cel mai sever. 
    şi 
   - scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absoluta de cel mult 2. 
    Întreruperea tratamentului cu un agent biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. în situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică - de ex. sarcina,intervenţie chirurgicala etc), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice. 
    Daca se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesara reluarea terapiei convenţionala sistemlca si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definiţiei anterioare) sau care prezintă reacţii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate iniţia o terapie biologica. Daca întreruperea tratamentului biologic este de durata mai mica si pacientul este responder conform definiţiei de mai sus,se poate continua terapia biologica. 
    Calendarul evaluărilor: 
   1. evaluare pre-tratament 
   2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice Ia 3 luni pentru toate preparatele biologice/molecula mica cu acţiune intracelulara 
   3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/molecula mica cu acţiune intracelulara. 
   4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.). 
   1. Evaluarea pre-tratament 
    Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic/ molecula mica cu acţiune intracelulara (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii: 

Severitatea bolii PASI (sau scoruri de zonă NAPSI, PSSI, ESIF) şi DLQI
Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)
Infecţie TBC* - testul cutanat tuberculinic sau
- IGRA
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliţi (Na4, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
- hepatita B (AgHBs)
- hepatita C (Ac anti HVC)
Urina analiza urinii
Radiologie Radiografie cardio-pulmonară
Alte date de laborator semnificative - după caz

   * nu este necesara pentru iniţierea tratamentului cu molecula mica cu acţiune intracelulara 

   2. Evaluarea siguranţei terapeutice si a eficacităţii clinice 
    Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara prin următoarele investigaţii: 

Severitatea bolii PA SI (sau scoruri de zonă) şi DLQi
Stare generală (simptomatologie şî examen clinic)
Teste serologice - HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliţi (Na4, K4), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
Urina Analiza urinii
Alte date de laborator semnificative - după caz

   3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice/ molecula mica cu acţiune intracelulara 

Severitatea bolii PASI (atingerea PA SI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate{NAPSI,PSSI,ESIF) şi DLQI (scăderea scorului cu 5 puncte)
Teste serologice HLG, VSH
creatinina, uree, clcctroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
Urina Analiza urinii
Alte date de laborator semnificative după caz

   4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice si a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice 

Monitorizare
Severitatea bolii - PASI (menţinerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate, faţă de valoarea iniţială (NAPS1, PSSI, ESIF)
- DLQI (menţinerea reducerii scorului cu 5 puncte faţă de valoarea iniţială).		 Ia fiecare 6 luni
Stare generală (simptomatologie şi examen clinic) Manifestări clinice (simptome şi/sau semne) sugestive pentru: infecţii, boli cu demielinizare, insuficienţă cardiacă, malignităţi etc. la fiecare 6 iuni
Infecţie TBC - testul cutanat tuberculinîc sau
- IGRA*		 Dupa primele 12 luni pentru pacienţii care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Începând cu al doilea an si pentru aceştia se solicita doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalţi pacienţi doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog
Daca se considera necesar de către medicul pneumo-ftiziolog sau dermatolog se efectuează din nou analizele (test cutanat sau IGRA).
Teste serologice HLG, VSH la fiecare 6 luni
creatinina, uree, electroliţi (Na4, K4), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT la fiecare 6 luni
hepatita B (AgHBs) anual
hepatita C (Ac anti HVC) anual
Urina analiza urinii la fiecare 6 luni
Radiologie radiografie cardio-pulmonară anual
Alte date de laborator semnificative după caz după caz

   • nu este necesara pentru tratamentul cu molecula mica cu acţiune intracelulara 

    Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC 
    Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero-anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon-gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare. 
    Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici; 
   - test imunodiagnostic pozitiv: TCT ≥ 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG ≥ 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid); 
   - leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat ≥ 1 cm3, fară istoric de tratament de tuberculoză; 
   - contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+. 
    Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin: 
   - monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii. 
   - repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) dupa 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. 
   - Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog. 
    Schimbarea agentului biologic 
    În cazul pacienţilor care nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu I-a utilizat anterior sau cu o molecula mica cu acţiune intracelulara. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. 
    În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs 
    PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale. 

ANEXA Nr. 1
 
SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii 

    Scorul DLQI 
    Scorul DLQI - Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Brîtanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată. 
    Pacientul răspunde la cele 10 întrebări re ferind u-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul: 
    Scorul DLQI pentru adulţi 

Unitatea sanitară:
Nume pacient:
Semnatura pacient:
Adresa:		 Data:
Diagnostic:
Nume si parafa medic:
Scor:

    Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 
   1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană la nivelul pielii? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 
   2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc 
   3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei şi a grădinii? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 
   4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-aţi îmbrăcat? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 
   5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare? 
    Foarte muIt/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 
   6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 
   7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? 
    Da/Nu-Nerelevant 
    Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc 
   8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 
   9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc-Nerelevant 
   10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp? 
    Foarte mult/Mult/Puţin/Deioc-Nerelevant 
    Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. 
    ©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992. 
    Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor: 
   - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului 
   - 1 pentru "puţin 
   - 2 pentru "mult 
   - 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. 
    Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. 
    Interpretarea scorului: 
    0 -1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 
    2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 
    6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 
    11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 
    21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. 
    Scorul DLQI pentru copii (cDLQI) 

Unitatea sanitară:
Data:Nume
Nume parinti:
Adresa:

 Scor:
Vârsta:
Nume si parafa medic:
Diagnostic:

    Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare. 
   1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   7.  
    Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? 
    Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
    Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
   10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? 
    Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc 
    Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc. 
    ©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor. 
    Se vor atribui scoruri de la 0 ia 3 răspunsurilor: 
   - 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului 
   - 1 pentru "puţin 
   - 2 pentru "mult 
   - 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7. 
    Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală. 
    Interpretarea scorului: 
    0 - 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 
    2 - 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului 
    6 - 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 
    11 - 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului 
    21 - 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului. 

ANEXA Nr. 2  

Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara 

    DATE GENERALE 
    Pacient: 
    Nume . . . . . . . . . . 
    Prenume . . . . . . . . . . 
    Data naşterii (zi/lună/an):__/__l____ 
    CNP: . . . . . . . . . . 
    Adresă corespondenţă/telefon: . . . . . . . . . . 
    Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA |_| NU |_| 
    Anexaţi un exemplar DA |_| NU |_| 
    Nume medic de familie + adresă corespondenţă: . . . . . . . . . . 
    Medic curant dermatolog: 
    Nume . . . . . . . . . . Prenume . . . . . . . . . . 
    Unitatea sanitară . . . . . . . . . . 
    Adresa de corespondenţă . . . . . . . . . . 
    Telefon: . . . . . . . . . . Fax . . . . . . . . . . E-mail . . . . . . . . . . 
    Parafa: 

Semnătura: 

   I. CO-MORBIDITĂŢI: 
    Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii). 

DA/NU Data diagnostic (lună/an) Tratament actual
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/lM
ICC
Tromboflebitâ profundă
AVC
Epilepsie
Boli demielinizante
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duoden al
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu:
dietă |_| oral |_| insulină |_|
Ulcere trofice
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice
locale |_| - generale |_|
Reacţii postperfuzionale
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative

   II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar Ia vizita de evaluare pre-tratament) 
    Diagnostic cert de psoriazis: anul . . . . . . . . . . luna . . . . . . . . . . 
    Data debutului: anul . . . . . . . . . . luna . . . . . . . . . . 
    La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa si semnătură medicului anatomopatolog si autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. 
   III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei 
    (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză) 

Medicament Doză Data începerii Data opririi Observaţii (motivul întreruperii, reacţii adverse*), ineficienţă etc.)

   *) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore* de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei. 

    În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală. 
   IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE: 

Medicament Doza
actuală		 Din data de: Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză - DA/NU
1.
2.

   V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS: 

Medicament Doză Data începerii Observaţii (motivul introducerii)

   VI. EVALUARE CLINICĂ: 
    Data: . . . . . . . . . . /. . . . . . . . . . /. . . . . . . . . . 
    Greutate (kg): . . . . . . . . . . Talie (cm): . . . . . . . . . . 

La iniţierea terapiei Precedent Actual
Scor PASI
Scor DLQI (se vor anexa formularele semnate de pacient SI SEMNATE SI PARAFATE DE MADICUL DERMATOLOG CURANT)
Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU) NAPSI
PSSI
ESIF

   VII. EVALUARE PARACLINICĂ: 
    Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. 
    Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului. 

Analiza Data Rezultat Valori normale
VSH (ia o oră)
Hemogramă:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozmofile
Număr monocitc
Număr lîmfocitc
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
Sodiu
Potasiu
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau 1GRA
Alte date de laborator semnificative

   VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC/ molecula mica cu acţiune intracelulara PROPUS: 
    INIŢIERE |_| 
    Agent biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 

interval data administrăm doza mod administrare
1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

    CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC/molecula mica cu acţiune intracelulara (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI) 
    Agent biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 
    DOZĂ de continuare . . . . . . . . . . 
    Interval de administrare . . . . . . . . . . 
    Mod de administrare . . . . . . . . . . 
    SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC |_| 
    Agent biologic/molecula mica cu acţiune intracelulara ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 
    Agent biologic nou introdus/molecula mica cu acţiune intracelulara (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 

interval data administrării doza mod administrare
1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

    În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice/ molecula mica cu acţiune intracelulara vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): . . . . . . . . . . 
   IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de Ia completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvarii, tratamentul aplicat): . . . . . . . . . . 
   X. COMPLIANŢA LA TRATAMENT: 
    Bună |_| Necorespunzătoare |_| 
   XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: . . . . . . . . . . 

   NOTĂ:  
    Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea in Registrul National de Psoriazis si a pacienţilor care au terapie convenţionala sistemica din momentul iniţierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de către medicul dermatolog curant (cu menţionarea la rubrica de observaţii din Registru a documentelor justilicative-nr. de înregistrare consulatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilităţii acestuia. 
    Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la sase luni de la iniţierea terapiei biologice/molecula mica cu acţiune intracelulara şi apoi ia fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). 
    După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. 

    Declaraţie de consimţământ pacient adult  

DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT
 
    Subsemnatul/Subsemnata . . . . . . . . . . menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv intr-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date. 
    Am luat ta cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora facându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor. 
    |_| (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. 
    Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. . . . . . . . . . . 

Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE)
NUME . . . . . . . . . .
PRENUME . . . . . . . . . .
Semnătura pacient:
Data: . . . . . . . . . ./. . . . . . . . . ./. . . . . . . . . .		 Medic: (completati cu majuscule)
NUME . . . . . . . . . .
PRENUME . . . . . . . . . .
Semnătura şi parafa medic:

ANEXA Nr. 3  

Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 - 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever in plăci aflat în tratament cu agent biologic 

    PACIENT 
    Nume . . . . . . . . . . 
    Prenume . . . . . . . . . . 
    Data naşterii: |__|__|__|__|__|__|__|__| 
    CNP: |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 
    Adresa . . . . . . . . . . 
    Telefon . . . . . . . . . . 
    Medic curant dermatolog: 
    Nume . . . . . . . . . . Prenume . . . . . . . . . . 
    Unitatea sanitară . . . . . . . . . . 
    Adresa de corespondenţă . . . . . . . . . . 
    Telefon: . . . . . . . . . . Fax . . . . . . . . . . E-mail . . . . . . . . . . 
    Parafa: Semnătura: 
   I. CO-MORBIDITĂŢI: 
    Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii) 

DA/NU Data diagnostic (lună/an) Tratament actual
Infecţii acute
Infecţii recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Boli demielinizante
Astm bronşic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu: dietă |__| oral |__| insulină |__|
Ulcere trofice
Afecţiuni sanguine - descrieţi
Reacţii (boli) alergice locale |__| - generale |__|
Reacţii postperfuzionale
Afecţiuni cutanate
Neoplasme - descrieţi localizarea
Spitalizări
Intervenţii chirurgicale
Alte boli semnificative

   II. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) 
    Diagnostic cert de psoriazis: anul . . . . . . . . . . luna . . . . . . . . . . 
    Data debutului: anul . . . . . . . . . . luna . . . . . . . . . . 
    La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog. 
   III. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei 
    (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză) 

Medicament Doza Data începerii Data întreruperii Observaţii (motivul întreruperii, reacţii adverse, ineficientă sau a fost bine tolerat)

    În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală. 
   IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE 

Doza actuală Din data de Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză?
DA/NU
1.
2.

   V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS 

Medicament Doza Data începerii Observaţii (motivul introducerii)

   VI. EVALUARE CLINICĂ 
    Data: . . . . . . . . . ./. . . . . . . . . ./. . . . . . . . . . 
    Greutate (kg): . . . . . . . . . . Talie (cm): . . . . . . . . . . 

La iniţierea terapiei Precedent Actual
Scor PASI
Scor cDLQI (sevor anexa formularele semnate de părinţi sau aparţinătorilor legali)
Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU) NAPSI
PSSI
ESIF

   VII. EVALUARE PARACLINICĂ: 
    Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog 
    Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului. 

Analiza Data Rezultat Valori normale
VSH (la o oră)
Hemograma:
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofiie
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creaţi ninâ
Uree
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
Sodiu
Potasiu
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date dc laborator semnificative

   VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS: 
    INIŢIERE |_| 
    Agent biologic (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 

interval data administrării doza mod administrare
1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice ia 3 luni

    CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE - LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INIŢIERE SI APOI DIN 6 ÎN 6 LUNI) 
    Agent biologic (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 
    DOZĂ de continuare . . . . . . . . . . 
    Interval de administrare . . . . . . . . . . 
    Mod de administrare . . . . . . . . . . 
    SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC |_| 
    Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 
    Agent biologic nou introdus (denumire comercială) . . . . . . . . . . (DCI) . . . . . . . . . . 

interval data administrării doza mod administrare
1 Vizită iniţială 0
2 Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

    În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse): . . . . . . . . . . 
   IX. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat): . . . . . . . . . . 
   X. Complianţa la tratament: 
    Bună |_| Necorespunzătoare |_| 
   XI. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI: 

   NOTĂ:  
    Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis. 
    Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la iniţiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate). 
    După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate. 

    Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric 

CONSIMŢĂMÂNT PACIENT 

    Copilul . . . . . . . . . ., 
    CNP copil: ☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐ 
    Subsemnaţii . . . . . . . . . ., 
    CNP: ☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐ 
    CNP: ☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐☐ 
    (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor) 
    Domiciliaţi în str . . . . . . . . . ., nr. . . . . . . . . . ., bl. . . . . . . . . . ., sc. . . . . . . . . . ., et , ap. . . . . . . . . . ., sector . . . . . . . . . ., localitatea . . . . . . . . . ., judeţul . . . . . . . . . ., telefon . . . . . . . . . ., în calitate de reprezentant legal al copilului . . . . . . . . . ., diagnosticat cu sunt de acord să urmeze tratamentul cu . . . . . . . . . . 
    Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice. 
    Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente. 
    Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei. 
    |_| (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog. 
    Medicul specialist care a recomandat tratamentul: . . . . . . . . . . 
    Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului . . . . . . . . . . 

Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali
. . . . . . . . . . .
Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)
. . . . . . . . . . .
Semnătura şi parafa medicului"

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 20, cod (LB01B): HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB 

   1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 
   1.1. Criterii de includere în tratament: 
   • biochimic: 
   - ALT peste valoarea normală 
   • virusologic: 
   - AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări 
   - Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe 
   - IgG antiHVD negativ; 
   - ADN - VHB >/= 2000 UI/ml 
   • Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000 ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa. 
   • Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de 6 luni. 
   1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv 
   • Entecavir 
   - Doza recomandată: 0,5 mg/zi 
   - Durata terapiei: - până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
    Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat: 
   - vârsta peste 60 ani 
   - boala osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic, osteoporoză) 
   - boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 m2, albuminurie > 30 mg/24 h, fosfat seric < 2.5 mg/dl, hemodializă) 
    Observaţii 
    La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de clearance-ul creatininei (tabel 1) 
   • Tenofovir 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
    Observaţii 
    În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei. 
    Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir. 
   • Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă şi reacţiile adverse renale frecvente. 
   - Doza recomandată: 10 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii 
   • Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. Doar în situaţii speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de administrare Entecavir sau Tenofovir. 
   - Doza recomandată: 100 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 

Tabel 1 - Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de clearence-ul la creatinină 


Clearence-ul creatininei (ml/min) Entecavir*) Adefovir Tenofovir
Pacienţi naivi la ANN Pacienţi cu rezistenţă la lamivudină sau ciroză decompensată
> 50 0,5 mg/zi 1 mg/zi 10 mg/zi 245 mg/zi
30 - 49 0,25 mg/zi sau 0,5 mg la 48 h 0,5 mg/zi sau 1 mg la 48 h 10 mg la 48 h 245 mg la 48 h
10 - 29 0,15 mg/zi sau 0,5 mg la 72 h 0,3 mg/zi sau 1 mg la 72 h 10 mg la 72 h 245 mg la 72 - 96 h
< 10 0,05 mg/zi sau 0,5 mg la 7 zile 0,1 mg/zi sau 1 mg la 7 zile Nu se recomandă Nu se recomandă
pacienţi hemodializaţi**) sau dializă peritoneală 0,05 mg/zi sau 0,5 mg la 7 zile 0,1 mg/zi sau 1 mg la 7 zile 10 mg la 7 zile, după dializă 245 mg la 7 zile

   *) la doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este disponibilă se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor 
   **) în zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă 

   • Interferon pegylat α-2a*2) 
   - Doza recomandată: 180 mcg/săpt 
   - Durata terapiei: 48 de săptămâni 
   *2) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon 

   1.3. Decizia terapeutică iniţială - algoritm (fig. 1) 

Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita cronică VHB - decizia terapeutică iniţială 



 

   1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină 
    În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici 

Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi nucleozidici/nucleotidici 


Tip de răspuns Definiţie
Lipsa de răspuns Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 1 log10 după 12 spt de terapie Lipsa scăderii viremiei cu cel puţin 2 log10 după 24 spt de terapie
Răspuns virusologic Viremie nedetectabilă după 48 spt de terapie
Răspuns parţial Scăderea cu mai mult de 2 log a viremiei VHB fără obţinerea nedetectabilităţii la 24 de săptămâni de terapie
- pentru pacienţii care primesc antiviralele cu bariera genetică joasă (Lamivudina, Adefovir) şi care au viremie detectabilă la 48 spt se impune schimbarea terapiei antivirale
- rezistenţa la lamivudină - ideal a se administra tenofovir.
- pentru pacienţii care primesc antivirale cu barieră genetică înaltă (Tenofovir, Entecavir) şi care au viremie detectabilă la 48 de spt însă dinamica viremiilor arată o scădere evidentă a valorilor acestora, se poate continua schema terapeutică. Se consideră că o viremie de sub 1000 ui/ml este o viremie acceptabilă pentru continuarea terapiei. Dacă după 6 luni se constată că viremia are tendinţa la creştere, este necesară înlocuirea schemei antivirale. Va fi considerată eşec terapeutic doar situaţia în care viremia înregistrează o valoare sub 1000 ui/ml însă a scăzut cu mai puţin de 2 log10 faţă de valoarea anterioară terapiei.
- rezistenţa la entecavir - switch la tenofovir
- rezistenţa la tenofovir - deşi nu a fost semnalată până în prezent, se recomandă fie switch la entecavir, fie adăugare entecavir
Breakthrough virusologic creşterea cu mai mult de 1 log10 a viremiei HBV faţă de nadir

   • Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea: 
   - ALT 
   - ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară şi se opreşte tratamentul. 
   • Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologic astfel: 
   - La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile 
   - Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă Această evaluare va cuprinde: 
   - ALT; 
   - AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv. 
   - ADN-VHB. 
   • În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua până la dispariţia Ag HBs 
   • Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la pacienţii cu hepatita cronică B AgHBe pozitivă dacă se obţine ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul HBe, după 6 - 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la această categorie de pacienţi se poate continua tratamentul până la dispariţia AgHBs. 
   • Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nucleotidici numai la pacienţii non-cirotici la care s-au realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi numai dacă aceşti pacienţi pot fi monitorizaţi foarte atent după oprirea tratamentului antiviral 
   • Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic. 
   • Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii terapeutice. 
   • Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de tratament de consolidare, indiferent de apariţia sau nu a Ac anti HBs. 
    Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic (fig. 2) 

Figura 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici 



 

    În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3). 

Figura 3 - Modificarea schemei terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici 



 

   1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a 
    În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon 

Tabel 3 - Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon 


Tip de răspuns Definiţie
Lipsa de răspuns • la pacienţii cu hepatită cronică VHB Ag HBe pozitiv Ag HBs cantitativ > 20000 UI/ml la 24 săpt. de tratament
Răspuns virusologic • scăderea viremiei cu cel puţin 2 log10 faţă de valoarea iniţială după 24 spt de tratament
• viremie HBV sub 2000 ui/ml la 48 de săptămâni de terapie
Răspuns serologic • seroconversie în sistem HBe pentru pacienţii HBe pozitivi
• seroconversie HBs pentru pacienţii HBe negativi

   • Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4) 
   - pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac HBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 săpt. post-terapie 
   - verificarea viremiei la 24 săpt., la 48 săpt şi la 24 săpt. după terminarea terapiei 
   - iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice) 
   • Evaluare în timpul terapiei: 
   - Urmărire lunară hemoleucograma completă şi ALT, TSH la 3 luni 
   • Evaluare după terminarea terapiei antivirale: 
   - se va face la 6 luni şi la 12 luni de la sfârşitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT, Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti- HBe, viremie VHB, precum şi evaluarea activităţii necroinflamatorii şi fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatică. Se va institui tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de iniţiere a tratamentului antiviral. 
   2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI 
    Categorii de pacienţi pretrataţi: 
   I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină 
    Criterii de includere în tratament: 
   • Identice cu pacienţii naivi 
   a. Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra rezistenţa la lamivudină) 
    Opţiuni terapeutice 
   • Entecavir 
   - Doza recomandată: 1 mg/zi*) 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
   - Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1) 
   *) în cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologic (viremie < 300 copii/ml) la doar 30 - 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir. Se poate utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistenţa la aceasta. 

    sau 
   • Tenofovir 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
   - În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină. 
    Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir. 
   *3) Nu este influenţat de un eventual eşec anterior la lamivudină 

    sau 
   • Interferon pegylat α-2a*4) 
   - Doza recomandată: 180 mcg/săpt 
   - Durata terapiei: 48 de săptămâni 
   *4) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon 

   b. Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină 
    Criterii de includere în tratament: 
    Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă instalarea rezistenţei, se vor trata cu: 
    Opţiuni terapeutice 
   • Tenofovir 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
   - În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină. 
    Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir. 
    sau 
   • Interferon pegylat α-2a*4) 
   - Doza recomandată: 180 mcg/săpt 
   - Durata terapiei: 48 de săptămâni 
   *4) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de răspuns la interferon 

    Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi. 
   II. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici 
    Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3). 
    Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi. 
   III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat alfa 2a 
    Criterii de includere în tratament: 
   • Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi. 
   3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ 
    Criterii de includere în tratament 
   - viremie detectabilă, indiferent de valoare 
   - IgG anti-VHD negativ; 
   - ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan) 
    Opţiuni terapeutice 
   • Entecavir 
   - Doza recomandată - 0,5 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
    sau 
   • Tenofovir 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
   • Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. 
   - Doza recomandată: 10 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
   • Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de prima linie, din cauza riscului înalt de rezistenţă. 
   - Doza recomandată: 100 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. 
    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină 
   • Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs. 
   • Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB 
   • Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul pacientului cu hepatită cronică. 
   4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ 
    Criterii de includere în tratament: 
   • ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare 
   • IgG anti-VHD negativ 
   • Ciroză clasa Child Pugh B sau C 
    Opţiuni terapeutice 
   • Entecavir 
   - Doza recomandată - 1 mg/zi 
   - Durata terapiei: - indefinit. 
    sau 
   • Tenofovir 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Durata terapiei: - indefinit. 
    Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse rare, dar redutabile: acidoza lactică şi disfuncţia renală. 
    Evaluarea răspunsului la tratament: 
   • Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs. 
   • Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune verificarea viremiei VHB 
   5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC 
   • În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza analogii nucleozidici/nucleotidici 
   • Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu antivirale directe, cât şi tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici, în aceleaşi condiţii ca în cazul monoinfecţiei VHB 
   • Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe şi încă 12 săptămâni post-tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere riscul activării infecţiei virale B. 
   • Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale directe pentru VHC trebuie monitorizaţi şi testaţi pentru reactivarea VHB în caz de creştere a transaminazelor. 
   6. COINFECŢIE VHB-HIV 
    Criterii de includere în tratament: 
   • ca la monoinfecţia cu VHB; 
   • alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART 
   • tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de rezistenţă ale HIV. 
   6.1. Tratament doar pentru VHB - fără criterii de iniţiere a terapiei HAART 
   • nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV 
    Opţiuni terapeutice 
   • Interferon pegylat α-2a 
   - Doza recomandată: 180 μg/săptămână, 
   - Durata terapiei: 12 luni 
    sau 
   • Adefovir 
   - Doza recomandată: 10 mg/zi 
   - Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie 
   6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB 
    Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV 
   6.3. Tratament combinat HIV-VHB 
    Criterii de includere în tratament: 
   • ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV; 
   • tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină; 
   • de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV. 
    Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir; 
   • se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirul la schema ARV; 
   • pot fi alese entecavirul sau adefovirul. 
   6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi 
   • evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună; 
   • tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV - tip HAART. 
   7. COINFECŢIE VHB + VHD 
   7.1. Pacient naiv 
    Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5) 
   a. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă 
   b. Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă 
   c. Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile 
    Infecţie VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la aceşti pacienţi; trebuie evaluaţi pentru transplantul hepatic. 
    Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este detectabil. 
   7.1.a. Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă 
    Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea unei eventuale reactivări a infecţiei VHD. 
   7.1.b. Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabila sau nedetectabilă şi viremia VHD detectabilă indiferent de valoare. 
    Criterii de includere în tratament: 
   • biochimic: 
   - ALT mai mare decât valoarea maximă normală 
   • virusologic: 
   - AgHBs pozitiv; 
   - AgHBe pozitiv/negativ; 
   - IgG anti-HVD pozitiv; 
   - ADN - VHB pozitiv sau negativ; 
   - ARN - VHD pozitiv. 
   • Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa. 
   • vârsta 
   - peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul unui specialist ce îngrijeşte boala asociată infecţie B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi psihiatric că poate urma terapie antivirală. 
    Opţiuni terapeutice 
   • Interferon pegylat alfa-2a: 
   - Doza recomandată: 180 mcg/săptămână 
   - Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni 
    sau 
   • Interferon pegylat alfa-2b 
   - Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână 
   - Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni 
    Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii severe. 
    Monitorizarea virusologică: - peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna 48, indiferent de patternul de răspuns virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare răspunsuri virusologice tardive la pacienţii non-responderi primari. 
    Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scăderea viremiei D la 24 şi 48 săptămâni de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt. 
   7.2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat 
    La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică va fi aleasă în funcţie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv). 
   7.3. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B 
    Se poate lua în considerare tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această categorie de pacienţi. Se iniţiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi dacă se constată non- răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit. 
   8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT: 
   • Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti HBc). 
   • Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pt chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesită terapie imunosupresoare etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; 
   • Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după întreruperea tratamentului cu ANN 
   • Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi - AC anti HBs la 3 luni interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici pentru profilaxia reactivării VHB. 
    Opţiuni terapeutice 
   • Entecavir: 
   - Doza recomandată - 0,5 mg/zi 
    La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1) 
   • Tenofovir*) 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1) 
   9. HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC 
   9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI 
   9.1.1. Criterii de includere în tratament: 
   • Vârsta mai mare de 3 ani 
   • Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir 
   • Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu Tenofovir 
   • biochimic: 
   - ALT >/= 2 x N 
   • virusologic: 
   - AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între determinări 
   - Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe 
   - IgG antiHVD negativ; 
   - ADN-VHB >/= 2000 UI/ml 
   • Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000 ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se accepta Fibroscan având în vedere faptul că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie. 
   • Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu VHB cu AgHBe negativ 
   • Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată cu VHB, indiferent de statusul AgHbe. 
   9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv 
   • Interferon standard α-2b 
   - Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână. 
   - Durata terapiei: 48 de săptămâni 
   *) Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a, Lamivudina, Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani. 
   • Tenofovir 
    Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg 
   - Doza recomandată: 245 mg/zi 
   - Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie 
   • Entecavir 
    Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg 
   - Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi. 
   - Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie 
    Observaţii: 
   - Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi hepatică 
   - Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost înregistrată în România şi firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg 
   9.1.3. Decizia terapeutică iniţială - se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul pacientului adult (fig. 1) 
   9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în cazul adultului (tabel 3) 
    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon: 
   • pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie 
   • verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei 
   • pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon se va efectua o evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax. 
   • Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei. 
   • Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar pacientul va fi monitorizat anual. 
   • Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea necroinflamaţiei la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia 
    Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir: 
   • pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie 
   • verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni fiecare 
   • Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă primară 
   • Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie rezistenţa secundară şi se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare 
   • Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă. 
   9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7) 

Figura 6 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice conţinând interferon 



 

Figura 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia cu analogi nucleozidici/nucleotidici 



 

    În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru carcinom hepatocelular (ecografie abdominală şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni 
   9.2 HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI 
    Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon 
    În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a pacienţilor naivi 
   9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ 
    În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi 
   9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ 
    În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de pacienţi 
   9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC 
   • se tratează virusul replicativ; 
   • la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b conform schemei şi monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB 
   • la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi cu hepatită cronică VHC 
   9.6. COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV 
    Criterii de includere în tratament: 
   • ca la monoinfecţia cu VHB; 
   • alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART 
   9.6.1. Tratament doar pentru VHB 
    Schema de tratament 
   • Interferon standard α-2b 
   - Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână. 
   - Durata terapiei: 48 de săptămâni 
   9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB 
    Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV 
   9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB 
    Criterii de includere în tratament: 
   • ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV; 
   9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi 
    În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi 
   9.7. COINFECŢIE VHB + VHD 
    Criterii de includere în tratament: 
   • biochimic: 
   - ALT >/= 2 x N. 
   • virusologic: 
   - AgHBs pozitiv; 
   - AgHBe pozitiv/negativ; 
   - IgG anti-HVD pozitiv; 
   - ADN - VHB pozitiv sau negativ; 
   - ARN - VHD pozitiv. 
   • vârsta - peste 3 ani 
   • Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax, Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa. 
    Schema de tratament 
   • Interferon standard α-2b 
   - Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/m2/administrare (100000 ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână. 
   - Durata terapiei: 48 de săptămâni 
    Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni 
   9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT 
    Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor) 
    În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această categorie de pacienţi 
   10. Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare pentru transplant hepatic 
   • Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine negativarea ADN VHB şi de a preveni reinfecţia grefei. 
   • Tratamentul antiviral standard indicat este: 
   • Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul hepatic. 
   • Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate în caz de afectare renală. 
   • Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni 
   10.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic 
    Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogi nucleoz(t)idici potenţi, cu rate reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplant, în asociere cu Ig anti VHB (HBIG). 
    Tratamentul indicat: 
   - Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant. 
   - Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu inhibitorii de calcineurină. 
   - Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice. 
   - De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic. 
   - În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare post- transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei VHB, indefinit. 
   - În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea post- transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB. 
   - În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ. 
   10.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas) 
   10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv 
   - Tratament pre-transplant - în funcţie de viremie/clinică 
   - Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină). 
   10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv 
   - Tratament pre-transplant - nu este necesar. 
   - Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi. 
   11. Tratamentul Hepatitei B la gravide 
   - Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină; 
   - Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru această infecţie trebuie să fie vaccinate; 
   - Femeile AgHBs - negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi cele fără testare AgHBs iniţială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a naşte; 
   - Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei; 
   - Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăţilor tratamentului în timpul gravidităţii, teratogenităţii unora dintre medicamente (2,3 - 3,4%), posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar şi asupra beneficiilor; 
   - Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă. 
   - Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt telbivudina şi tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorită profilului de siguranţă în sarcină şi barierei genetice înalte. 
   - La femeile la vârstă fertilă infectate cu virus B dar fără fibroză şi cu valori normale sau uşor crescute ale ALAT şi care doresc să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă după naştere (dacă sunt îndeplinite criteriile de tratament al infecţiei cronice VHB). 
   - La cele cu fibroză semnificativă sau avansată (Ciroză)/cu valori oscilante (flares) sau persistent crescute ale ALAT şi care doresc copil se poate face în prealabil tratament cu pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesară contracepţia. 
   - La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul trebuie reconsiderat. 
   • Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit şi tratamentul va fi continuat (mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir. 
   • Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu tenofovir. 
   • Profilaxia transmiterii infecţiei la făt: 
   • Imunizarea pasivă şi activă a nou-născutului la naştere: imunoglobulină HB şi respectiv vaccinare 
   • Dacă mama este AgHBs pozitivă şi cu viremie înaltă (HBV DNA > 200,000 IU/mL) şi/sau Ag HBs > 4 log 10 UI/ml în săptămâna S24 - 28 se administrează un antiviral (tenofovir) în ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă şi pasivă a nou-născutului la naştere. 
   • Medicaţia antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate fi întreruptă: imediat dacă mama doreşte să alăpteze sau până la 3 luni după naştere. 
   - Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se recomandă monitorizarea strictă a valorilor TGP. 
   - Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline HBV şi vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni şi la 6 luni după naştere) 
   - Copiii născuţi din mame AgHBs - pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la vârsta de 9 - 15 luni. 

ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA GRAVIDE 



 

   12. Medici prescriptori 
    Iniţierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli infecţioase, nefrologie (doar pentru pacienţii cu afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri hepatitice), gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu supraspecializare/competenţă/atestat în gastroenterologie pediatrică. 
    În cazul tratamentului cu interferon, prescripţia va fi efectuată doar de către medicul care a iniţiat terapia antivirală. 
    În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale emisă de medicul de specialitate, medicul de familie poate continua prescrierea, în dozele şi pe durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei conform recomandărilor din protocol. 

Protocol 231lendronate corespunzător poziţiei nr, 21 cod (M003M): OSTEOPOROZA -ACIDUM ALENDRONICUM**; ACIDUM RISEDRONICUM**; ACIDUM ZOLENDRONICUM**; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)**; DENOSUMABUM(ProIia)**; TERIPARATIDUM**(original si biosimilar) 

   Notă:  
    Pentru DCI Denosumabum (Prolia) si DCI Teriparatidum există protocoale terapeutice separate si nu se prescriu in cadrul Programului naţional de boli endocrine - tratamentul medicamentos al pacienţilor cu osteoporoza 

   I. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ 
    Osteoporoza este o afecţiune endocrină scheletică, sistemică, silenţioasă şi endemică având următoarele caracteristici conform OMS: 
   - masa osoasă deficitară; 
   - deteriorarea microarhitecturii ţesutului osos; 
   - creşterea gradului de fragilitate, elemente ce induc degradarea calităţii osoase şi creşterea riscului de fractură. 
    Incidenţa fracturilor este de 2 - 4 ori mai mare la femei decât la bărbaţi, estimându-se că una din trei femei care vor atinge vârsta de 50 de ani va suferi o fractură osteoporotică pe perioada de viaţă rămasă, în ultimii ani s-a realizat că osteoporoza la bărbaţi nu este atât de rară precum se credea. De fapt, mai mult de 20% din toate fracturile de şold apar la bărbaţi, iar incidenţa fracturilor vertebrale este de aproximativ jumătate din cea raportată la femei. O treime din fracturile de şold apar la bărbaţi, iar la vârsta de 60 de ani riscul de fracturi la bărbaţi se apropie de cel al femeilor. Datorită impactului medical şi socio-economic al osteoporozei, această boală reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, care se va agrava în viitor, ca urmare a creşterii rapide a populaţiei vârstnice, făcând din tratamentul preventiv şi curativ o preocupare majoră. 
    Importanţa clinică a osteoporozei este dată de apariţia fracturilor de antebraţ, de corp vertebral şi de şold. Cea mai gravă este fractura de şold, ca urmare a morbidităţii sale crescute, a mortalităţii care i se asociază şi a costului ridicat al serviciilor de sănătate. Fracturile vertebrelor, antebraţului şi ale părţii superioare a humerusului stau de asemenea la baza unei morbidităţi considerabile şi, fiind întâlnite mai des decât fracturile de şold, au consecinţe dificile şi de durată asupra calităţii vieţii. Celelalte fracturi sunt la fel de frecvente în cazul osteoporozei, dar sunt mai puţin importante. 
    Factorii de risc pentru fractura osteoporotică includ (dar nu se limitează la) creşterea vârstei, sexul feminin, postmenopauză pentru femei, hipogonadism sau insuficienţă ovariană prematură, greutate corporală scăzută, antecedente de fractură de şold parentală, fond etnic, fractură vertebrală clinică sau morfometrică anterioară, fractură anterioară datorată unui traumatism minim (adică fractură osteoporotică anterioară), artrită reumatoidă, fumat curent, consum de alcool (3 sau mai multe băuturi pe zi), densitate minerală osoasă scăzută (DMO), deficienţă de vitamina D, aport scăzut de calciu, hipercifoză, cădere şi imobilizare 
    Un alt factor de risc pentru fractura osteoporotică este utilizarea pe termen lung a anumitor medicamente, cele mai frecvent implicate fiind glucocorticoizii, anticoagulantele, anticonvulsivantele, inhibitorii aromatazei, medicamentele chimioterapeutice ale cancerului şi agoniştii hormonilor care eliberează gonadotropina. 
    Osteoporoza este o problemă de sănătate publică în continuă creştere, cu consecinţe majore asupra stării de sănătate a populaţiei vârstnice care are un important impact asupra calităţii vieţii pacienţilor pe de o parte, pe de altă parte impact considerabil social şi economic. 
    Obiectivul real al tratamentului osteoporozei constă in: 
   1. Reducerea riscului de fractură asociate acestei boli 
   2. Îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor diagnosticaţi cu osteoporoză 
    Evaluarea calităţii osoase este foarte importantă pentru stabilirea managementului pacienţilor cu osteoporoză. Datorită faptului că evaluarea determinanţilor acesteia este dificil de realizat în mod curent, cu excepţia markerilor tumoverului osos şi a determinării densităţii minerale osoase, în absenţa unei fracturi de fragilitate în istoricul pacientului, determinarea DMO este cel mai eficient predictor al riscului de fractură, fiind cunoscut ca standard de aur util atât pentru diagnostic, cat si pentru stabilirea riscului de fractură şi monitorizarea terapiei. 
    Cea mai fiabilă metodă de evaluare a DMO este DXA (absorbţiometria duală cu raze X), Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a definit osteoporoza exclusiv pe baza scorului T, ca reducerea DMO sub 2,5 deviaţii standard faţă de media adultului tânăr de acelaşi sex 
    Definiţia OMS a osteoporozei 

Normal Scor T > -1 DS
Osteopenie Scor T intre -1 si -2,5DS
Osteoporoză Scor T ≤ - 2,5DS
Osteoporoza severa sau instalata Scor T ≤ - 2,5DS cu fractură de fragilitate

    Stratificarea pacienţilor în funcţie de riscul de fractura- metoda actuală de selectare a pacienţilor pentru intervenţia terapeutică: 
    Risc foarte crescut de fractură au pacienţii cu: 
   - fractură de fragilitate în ultimele 12 luni 
   - fracturi multiple osteoporotice 
   - fracturi de fragilitate la cel puţin 12 luni de la iniţierea unui tratament antiosteoporotic 
   - fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung 
   - scor T< -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata in calcul in cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menţionate nu este posibila sau este alterata major) 
   - probabilitate foarte mare de fractura in urma evaluării prin FRAX® (instrument de evaluare a riscului de fractură accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tooi.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ostwom bmd.pdf). 
    Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat in anexa 1. 
    Risc crescut de fractură au următorii pacienţi: femei în postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani şi unul din următorii factori de risc: 
   - fractură de fragilitate in antecedente 
   - scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS 
   - scor T intre -1 şi -2,5 DS şi probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului(vezi anexa 1) 
    Risc scăzut de fractură au pacienţii femei în postmenopauză sau barbati peste 50 de ani: 
   - fară fracturi 
   - cu scor T > - 2,5 DS şi probabilitate mică de fractură prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1). 
    Evaluarea DMO prin DXA trebuie făcută la următoarele categorii de pacienţi: 
   - Toate femeile cu vârsta de 65 de ani sau peste 
   - Toate femeile aflate în postmenopauză: 
   • Cu antecedente de fracturi de fragilitate 
   • Cu osteopenie sau osteoporoză identificată radiografie 
   • În caz de începere sau administrarea terapiei si stern ice pe termen lung cu glucocorticoizi (≥ 3 luni) 
   - Alte femei perimenopauzale sau postmenopauzale cu factori de risc pentru osteoporoză dacă se iau în considerare intervenţiile farmacologice: 
   • Greutate corporală redusă (indice de masă corporală < 20 kg / m2) 
   • Terapie sistem ică pe termen lung cu glucocorticoizi (≥ 3 luni) 
   • Antecedente familiale de fractură osteoporotică 
   • Menopauză precoce 
   • Fumatul actual 
   • Consumul excesiv de alcool 
   - Osteoporoză secundară 
   - Bărbaţi peste 70 ani 
    Managementul osteoporozei include: 
   - Măsuri generale privind exerciţiul fizic şi prevenţia căderilor 
   - Nutriţie adecvată, cu aport corect proteic; suplimentare cu calciu şi vitamina D; in cazul afectării funcţiei renale (pacienţi peste 65 de ani, IRC moderata sau severa) este recomandat înlocuirea suplimentelor de colecalciferol cu metaboliţi activi ai vitaminei D (alfacalcidol, calcitriol) 
   - Tratament farmacologic. 
   II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT IN TRATAMENT ANTIOSTEOPOROTIC 
   1. CRITERII DE INCLUDERE 
   a) Pacienţi (femei în postmenopauză sau bărbaţi peste 50 de ani) diagnosticaţi cu osteoporoză: scor T mai mic sau egal cu - 2,5 DS 
   b) Pacienţi cu fractură osteoporotică vertebrală sau de şold 
   c) Pacienţi cu scor T între -1 şi -2,5 DS şi fractură de fragilitate la nivelul humerusului (în zona proximală), pelvis, antebraţ 
   d) Pacienţi cu scor T între -1 şi -2,5 DS şi probabilitate mare de fractură majora osteoporotică (prin calcularea FRAX-ului) peste limita superioară a intervalului de risc echivalent cu prezenţa unei fracturi de fragilitate (calculată prin simulare pe FRAX sau vezi anexa 1 coloana risc crescut). 
    Factorii de risc incluşi in calculatorul FRAX sunt următorii, cu definiţiile aferente (acestea pot fi accesate si pe pagina FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool_aspx?Iang=ro) 

Factorii de risc incluşi în calcularea FRAX (WHO) Caracteristici
Vârsta > 40 ani
Sexul
IMC (indice de masă corporală) Calculat în baza înălţimii (cm) şi a greutăţii corporale (kg)
Istoric familial de fractură de şold Fractura de şold la unul dintre părinţi
Fractura de fragilitate în antecedente Inclusiv fractura vertebrala la radiografie
Tratament cu glucocorticoizi Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici ≥ 7,5 mg/zi prednison sau echivalent
Artrita reumatoidă Diagnostic confirmat
Fumatul activ Pacient fumător în prezent
Consumul de alcool Mai mult sau egal 3 unitâti pe zi
Osteoporoza secundară Pacientul prezintă o afecţiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfectă, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism sau menopauza precoce, malnutriţie cronică, mal absorbţie, boala hepatică cronică, tratamentul cu inhibitori de aromatază

    FRAX® estimează o probabilitate la 10 ani de fractură de şold şi osteoporotică majora (şold, coloană vertebrală, humerus sau antebraţ). Scorul FRAX se va calcula incluzând densitatea minerală osoasă la nivelul şoldului si factorii de risc clinici în calculatorul disponibil pe pagina de web: https://www.sheffield. ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau tabelele diponibile pe pagina: https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ost wom bmd.pdf 
    Interpretarea scorului FRAX se va face în contextul ţării noastre ( anexa 1 ). 
    Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului antiosteoporotic (nu mai vechi de 6 luni): 
   - examinare clinică completă 
   - evaluarea factorilor de risc de fractură 
   • Determinarea DMO prin DXA 
   • Determinarea riscului de fractură majoră osteoporotică la 10 ani prin FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro_sau (https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart_RO_ost_wom bmd.pdf ) interpretarea acestuia va face în contextul caracteristicilor ţării noastre (vezi anexa 1) 
   - hemoleucograma completă 
   - analize biochimice - calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinină, rata filtrării glomerulare, ionogramă sanguină, calciuria, fosfataza alcalină; 25 (OH) vitamina D serică 
   - markerii biochimici ai tumoverului osos în cazuri selectate. 
    Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu agenţi terapeutici antiosteoporotici dacă se suspectează o cauză secundară de osteoporoză prin determinarea în funcţie de caz: 
   - TSH, fT4 
   - Parathormon seric 
   - cortizol liber urinar sau teste adiţionale statice şi dinamice pentru diagnosticul hipercorticismului 
   - LH, FSH, prolactină, estradîol la femeie, testosteron la bărbat 
   - alte teste pentru cauze secundare de osteoporoză 
   2. CRITERII DE EXCLUDERE 
   • Pacienţii cu contraindicaţii sau intoleranţi la tratamentul cu agenţi terapeutici antiosteoporotici - conform RCP pentru fiecare agent terapeutic anti-osteoporotic. 
   • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   III. TRATAMENT 
    Tratamentele farmacologice pentru osteoporoză Includ: 
   - Bifosfonaţi: alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat 
   - Hormoni peptidici: terlparatid, calcîtonină (recomandată doar pentru controlul durerii în fractura osteoporotică recentă) 
   - Estrogeni (sub forma de terapie hormonală de menopauză), tibolon (STEAR, pentru femeile aflate în postmenopauză), raloxifen (SERM, pentru femeile aflate în postmenopauză) 
   - Anticorpi monoclonali: Denosumab(Prolia) 
    Calciul din dietă şi suplimentar, precum şi vitamina D sunt, de asemenea, utilizate pentru tratament. 
    Terapii antirezorbtive: bifosfonatii, denosumab (Prolia), estrogenii, STEAR, SERM 
    Terapie anabolică: teriparatidul 
    Teriparatidul şi denosumabul (Prolia) se vor administra conform protocoalelor terapeutice aprobate. 
    Schema de administrare este specifică fiecărui produs în parte conform recomandărilor medicale, în funcţie de stratificarea gradului de risc de fractură (adaptat dupa Kanis JA, Algorithm for the management of patients at low, htgh and very high risk of osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2020 Jan;31(l):l-12). 

Risc scăzut Risc crescut Risc foarte crescut
Măsuri dietetice, calciu, 235lendro D Optimizarea statusului
calciului şi vitaminei D		 Optimizarea statusului calciului şi vitaminei D Optimizarea statusului calciului şi vitaminei D
Exerciţii fizice Exerciţii fizice adecvate Exerciţii fizice adecvate şi prevenirea căderilor Exerciţii fizice adecvate şi prevenirea căderilor
Tratament Modificări ale stilului de viaţă
Se poate lua în calcul terapia hormonală de menopauză, STEAR sau SERM		 Terapie antirezorbtivă (bifosfonaţi, denosumab (Proba)1) Terapie antirezorbtivă (denosumab (Proba)1, zoledronat, 235lendronate, risedronat)/
Terapie anabolică (teriparatidul1) urmată de antirezorbtiv osos

   1 Denosumab (Proba) şi teriparatid se prescriu conform protocoalelor specifice. 

   IV. CONTRAINDICAŢII 
    A se consulta rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare agent terapeutic parte din arsenalul farmacologic al osteoporozei 
   V. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII 
    Osteonecroza de mandibula (ONM) definită ca prezenţa osului expus în regiunea maxilo-facială care nu s-a vindecat în decurs de 8 săptămâni după identificarea de către un profesionist din domeniul sănătăţii. 
    Factorii de risc includ afecţiuni patologice dentare, invazive, proceduri dentare şi igienă dentară deficitară. Un examen oral trebuie făcut la pacienţii care sunt luaţi în considerare pentru tratament cu agenţi anti-rezorbtivi (bifosfonaţi, denosumab). 
    Fractura atipica de femur (FAF) definită ca fractura subtrohanteriană, eveniment care pare a fi asociat cu utilizarea bifosfonaţilor pe termen lung, (terapie > 5 ani) 
    Este important de menţionat că numărul de fracturi care sunt prevenite prin tratamentul antirezorbtiv depăşeşte cu mult riscul de ONM sau FAF. 
    După o terapie de peste 3 - 5 ani cu bifosfonaţi, pacientul este re-evaluat privind riscul său de fractură. 
    Dacă acesta este scăzut se poate recomanda o pauză de tratament, cu re-evaluare anuală a pacientului, pentru a verifica posibila scădere a masei osoase şi creşterea riscului de fractură, situaţie în care se recomandă reluarea terapiei antiosteoporotice, Dacă riscul de fractură rămâne crescut, se recomandă înlocuirea cu un alt agent terapeutic anti-osteoporotic. 
    Durata totală maximă a tratamentului cu teriparatid trebuie să fie de 24 luni. 
    Tratamentul de 24 luni cu teriparatid nu trebuie repetat de-a lungul vieţii unui pacient. 
    După încetarea tratamentului cu teriparatid, este recomandată terapie cu un agent antirezorbtiv, cum ar fi denosumab, bifosfonaţi, sau raloxifen, pentru a preveni pierderea masei osoase şi a eficacităţii anti-fracturare (vezi protocolul specific cu Teriparatid). 
    Dacă tratamentul cu denosumab este întrerupt, pacienţii trebuie trecuţi pe o terapie antirezorbtivă alternativă (vezi protocolul specific Denosumab). 
   VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI 
    Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor intitiati pe tratament cu agenţi terapeutici antiosteoporotici in cadrul programul naţional de boli endocrine -vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog. 
    Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): 
   - evaluare DXA la 1-2 ani sau în funcţie de decizia medicului curant, de preferat pe acelaşi aparat 
   - analize biochimice - calcemie, fosfatemie, proteine totale, enzime hepatice, creatinina, ionogramă sanguină, calciuria, fosfataza alcalină la 6 luni 
    Diagnosticul şi urmărirea evoluţiei pacienţilor cu osteoporoză se face numai prin DXA, (densitometria osoasă cu ultrasunete nu constituie un criteriu de diagnostic al osteoporozei, deci de introducere în program, fiind doar o investigaţie de screening, care poate orienta către riscul de fractură). 
    Serviciile de urmărire şi tratament multidisciplinare (denumite în continuare Fracture Liaison Services - FLS) sunt programe de coordonare a osteoporozei şi programe de îngrijire, care oferă un sistem de evaluare şi gestionare a femeilor şi bărbaţilor în vârstă care au suferit o fractură de fragilitate. Aceste centre de expertiză trebuie să se formeze şi în România, deoarece majoritatea pacienţilor care prezintă fracturi de fragilitate nu beneficiază de o evaluare şi tratament adecvat; aceste centre specializate abordează într-un mod sistematic şi integral: identificarea cazurilor, evaluarea riscului de fracturi suplimentare şi necesitatea unui tratament. Un coordonator dedicat trebuie să lucreze îndeaproape cu pacientul, medicul de asistenţă primară, departamentul de ortopedie şi traumatologie, specialistul endocrinolog, reumatolog, etc. 



 

   VII. CRITERII PENTRU SCHIMBAREA AGENTULUI TERAPEUTIC 
    În condiţiile ineficienţei terapeutice definite ca: 
   - apariţia unei fracturi de fragilitate după cel puţin un an de tratament 
   - scor T mai mic comparativ cu cel iniţial, cu pierdere de masă osoasă de cel puţin 5% Ia coloana vertebrală lombară şi respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări senate DXA ale densităţii minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC -least significant changes -modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective) 
    se va schimba produsul, condiţie valabilă pentru oricare din preparatele medicamentoase antiosteoporotice. 
    Întreruperea tratamentului în cazul unor reacţii adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului endocrinolog, ţinând cont de întreaga conduită de tratament urmată de fiecare pacient. 
    În cazul unei complianţe scăzute la tratament se va recomanda un alt agent terapeutic anti-osteoporotic. 
   IX. MEDICI PRESCRIPTORI 
    Iniţierea şi continuarea tratamentului pentru pacienţii inrolati in Programul naţional de boli endocrine se face de către medici cu specialitatea endocrinologie din unitatile de specialitate prin care se derulează acest program.Pentru acidum alendronicum, acidum risedronicum si combinaţii (acidum alendronicum + colecalciferolum) care se pot prescrie si pe sublista B din anexa la HG nr 720/2008 republicata cu modificările si completările ulterioare, medicii de familie pot continua tratamentul pe baza de recomandare medicală (in baza scrisorii medicale), situatie in care pacientul nu mai beneficiază de aceste medicamente in cadrul Programului naţional de boli endocrine. 
   1. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) and the Committees of Scientific Advisors and National Societies of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal womcn, Osteoporos Int. 2019 Jan; 30(1):3-44. 
   2. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley DL, Kelly J, Lewiecki EM, Pcssah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB. American Association Of Clinical Endocrinologists/American College Of Endocrinology Clinical Practice Guidelines For The Diagnosis And Treatment Of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. 2020 May; 26 (Suppl 1): 1-46, 
   3. Eastell R, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Shoback D. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019 May 1; 104(5): 1595-1622. 

ANEXA Nr. 1
 

Categoria de vârstă
(ani)		 PROBABILITATE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX
(riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă)
50-54 5,8
55-60 7,1
60-64 8,7
65-69 10
70-74 12
75-79 13
80-84 14
peste 85 12"

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 22, cod (N025G): DUREREA NEUROPATĂ 

    Tratamentul durerii neuropate este unul complex care asociază atât tratament medicamentos cât şi non- medicamentos. 
    În funcţie de etiologia durerii neuropate, se pot utiliza mai multe clase de medicamente după cum urmează: 
   1. Polineuropatia dureroasă (cea ai frecvent cauză fiind polineuropatia diabetică): 
   a. Medicamentele cu dovezi de eficacitate sunt reprezentate de antidepresivele triciclice, duloxetinum, venlafaxinum, gabapentinum, pregabalinum, derivaţi opioizi puternici şi tramadolu (clasa I, nivel A de evidenţe) 
   b. Medicaţia trebuie iniţiată cu doze mici crescătoare şi ajustată în funcţie de toleranţa/comorbidităţile pacientului şi de eficacitatea clinică a tratamentului 
   - De primă intenţie se recomandă antidepresive triciclice sau anticonvulsivante de tipul gabapentinum/pregabalinum (nivel A de evidenţe) 
   - Duloxetinum şi venlafaxinum sunt recomandate ca linia a doua de tratament dar sunt preferate în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace 
   - Derivaţii opioizi puternici şi lamotrigina sunt indicaţi ca medicaţie de linia a doua/a treia (nivel B) 
   c. În cazul polineuropatiei din infecţia HIV, nu există dovezi cu privire la eficacitatea vreunui tratament 
   2. Nevralgia postherpetică: 
   a. Medicaţie de linia 1 (nivel A de evidenţe) 
   - Antidepresive triciclice 
   - Pregabalinum 
   - Gabapentinum 
   - Lidocaina topic 
   b. Medicaţie de linia a 2-a: 
   - Opioizi puternici 
   3. Nevralgia idiopatică de trigemen: 
   a. Medicaţie de linia 1: 
   - cu doze între 200 - 1200 mg/zi (nivel A de evidenţe) 
   - Oxcarbazepina cu doze între 600 şi 1800 mg/zi (nivel B de evidenţe) 
   b. Medicaţia de linia a 2-a: 
   - Baclofen 
   - Lamotrigina 
   c. Având în vedere caracterul cronic recurent al atacurilor dureroase, trebuie ca pacientul să-şi adapteze doza de medicamente la frecvenţa crizelor 
   d. La pacienţii la care tratamentul medicamentos nu dă rezultate trebuie avut în vedere şi tratamentul chirurgical 
   4. Durerea de cauză centrală: 
   a. Reprezintă durerea cauzată de o leziune la nivel SNC 
   b. Ea poate să apară după un AVC, traumatism spinal, scleroză multiplă sau alte etiologii 
   c. Tratamentul trebuie bazat pe principiile generale ale tratamentului din durerea neuropată periferică şi pe profilul de siguranţă al medicamentului 
   - Medicaţia de linia 1: 
   • În durerea după AVC sau traumatism spinal şi în scleroza multiplă se recomandă pregabalinum, gabapentinum sau antidepresive triciclice (nivel B de evidenţe) 
   - Medicaţia de linia a 2-a: 
   • Lamotriginum (nivel B de evidenţe) 
   5. În alte afecţiuni dureroase neuropatice: 
   a. Infiltrarea neoplazică 
   b. Durerea posttraumatică sau postchirurgicală: 
   c. Sindromul membrului fantomă 
   d. Sindromul Guillain-Barre 
   e. Durerea neuropată de cauze multiple 
   - În toate aceste afecţiuni se recomandă utilizarea de antidepresive triciclice sau pregabalinum sau gabapentinum sau carabamazepinum în concordanţă cu toleranţa şi eficacitatea clinică (nivel I şi II de evidenţe) 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23, cod (N030C): DUREREA CRONICĂ DIN CANCER 

   NOTĂ:  
    Pentru toate aserţiunile de mai jos sunt precizate în paranteză nivelele de evidenţă (A - D) conform definiţiilor Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. 

    EVALUAREA DURERII LA PACIENŢII CU CANCER: 
   1. Înaintea iniţierii tratamentului trebuie efectuată o evaluare atentă a durerii, pentru a determina tipul şi intensitatea acesteia, precum şi efectul ei asupra pacientului pe toate planurile (evaluarea durerii totale). (A) 
   2. Evaluarea durerii efectuată de către pacient trebuie să primeze. (B) 
   3. Pentru un control eficient al durerii trebuie evaluate toate dimensiunile acesteia (fizică, funcţională, psihosocială şi spirituală). (C) 
   4. Trebuie efectuată şi o evaluare completă a stării psihologice şi a condiţiei sociale. Aceasta trebuie să includă evaluarea anxietăţii şi, mai ales, a depresiei, precum şi a concepţiilor pacientului despre durere. (B) 
   5. Severitatea durerii şi efectul negativ al durerii asupra pacientului trebuie diferenţiate şi fiecare trebuie tratat optim. (B) 
   6. Evaluarea continuă a durerii trebuie efectuată folosind un instrument simplu, cum ar fi scala numerică sau cea analog-vizuală. (B) 
   7. Durerea severă apărută brusc la pacienţii cu cancer trebuie recunoscută de toţi medicii ca fiind o urgenţă medicală şi trebuie evaluată şi tratată fără întârziere. (C) 
   8. De asemenea, trebuie evaluate concepţiile pacientului şi ale familiei acestuia despre durere. (C) 
    PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI DURERII LA PACIENŢII CU CANCER: 
   1. Pacienţilor trebuie să le fie oferite informaţii şi instrucţiuni referitoare la durere şi managementul acesteia şi trebuie încurajaţi să ia parte activ la terapia durerii lor. (A) 
   2. Principiile de tratament din programul OMS de control al durerii din cancer trebuie să fie ghidul de referinţă pentru terapia durerii la pacienţii oncologici. (B) 
   3. Această strategie terapeutică (OMS) trebuie să constituie standardul la care trebuie să se raporteze noile tratamente pentru durere care se află în cercetare. (B) 
   4. Pentru a se utiliza eficient scara analgezică OMS, analgezicele trebuie selectate în funcţie de evaluarea iniţială, iar doza trebuie titrată potrivit concluziilor reevaluării regulate a răspunsului la tratament. (B) 
   5. Tratamentul antialgic trebuie să înceapă cu medicamentele de pe treapta scării analgezice OMS corespunzătoare severităţii durerii. (B) 
   6. Prescrierea analgeziei iniţiale trebuie întotdeauna ajustată în funcţie de modificările apărute în severitatea durerii. (B) 
   7. Dacă durerea devine mai severă şi nu este controlată cu medicaţia corespunzătoare unei anumite trepte, trebuie prescrisă medicaţia corespunzătoare treptei următoare pe scara analgezică OMS. Nu se recomandă prescrierea unui alt analgezic de aceeaşi potenţă (de pe aceeaşi treaptă a scării OMS). (B) 
   8. La toţi pacienţii cu durere oncologică moderată sau severă, indiferent de etiologie, trebuie încercată analgezia opioidă. (B) 
   9. Medicaţia analgezică pentru o durere continuă trebuie prescrisă regulat şi profilactic, nu "la nevoie". (C) 
    ALEGEREA ANALGEZICELOR PENTRU DUREREA ONCOLOGICĂ 
   • TREAPTA ANALGEZICĂ OMS I: DURERE UŞOARĂ 
   1. Pacienţii cu durere uşoară trebuie trataţi cu un antiinflamator nesteriodian sau cu paracetamol. Alegerea preparatului trebuie individualizată. (A) 
   2. La pacienţii care primesc un antiinflamator nesteriodian şi au risc de efecte secundare gastrointestinale se va asocia omeprazol 20 mg/zi sau misoprostol 200 mcg de 2 - 3 ori/zi. (A) 
   3. La pacienţii care primesc un antiinflamator nesteriodian şi prezintă efecte secundare gastrointestinale, dar necesită continuarea tratamentului, se va asocia omeprazol 20 mg/zi. (A) 
   • TREAPTA ANALGEZICĂ OMS II: DURERE UŞOARĂ PÂNĂ LA MODERATĂ 
   1. Pacienţii cu durere uşoară până la moderată trebuie trataţi cu codeină, dihidrocodeină sau tramadol PLUS paracetamol sau un antiinflamator nesteriodian. (B) 
   2. Dacă efectul opiodului pentru durerea uşoară până la moderată (opioid slab) la doză optimă nu este adecvat, nu va fi schimbat pe un alt opioid slab, ci se va avansa pe treapta III a scării analgezice. (C) 
   3. Analgezicele combinate, conţinând doze subterapeutice de opioide slabe, nu ar trebui utilizate pentru controlul durerii la pacienţii cu cancer. (C) 
   • TREAPTA ANALGEZICĂ OMS III: DURERE MODERATĂ PÂNĂ LA SEVERĂ 
   1. Morfina este opioidul de primă alegere pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă la pacienţii cu cancer. (B) 
   2. Calea de administrare orală este cea mai recomandată şi trebuie utilizată oricând este posibil. (C) 
   3. Opioidele alternative trebuie luate în considerare în cazul în care titrarea dozei de morfină este limitată de efectele adverse ale acesteia. (B) 
    UTILIZAREA OPIOIDELOR ÎN TRATAMENTUL DURERII ONCOLOGICE DE INTENSITATE MODERATĂ PÂNĂ LA SEVERĂ 
    INIŢIEREA ŞI TITRAREA MORFINEI ADMINISTRATE PE CALE ORALĂ 
   1. Doza de opioid trebuie titrată în aşa fel încât să asigure analgezie maximă cu minimum de efecte secundare pentru fiecare pacient în parte. (B) 
   2. Oricând este posibil, titrarea se va efectua folosind preparate de morfină cu eliberare imediată. (C) 
   3. Preparatele de morfină cu eliberare imediată trebuie administrate la 4 - 6 ore pentru a menţine nivele analgezice constante. (C) 
   4. Când se iniţiază tratamentul opioid cu preparate de morfină orală cu eliberare imediată, se va începe cu 5 - 10 mg la 4 - 6 ore, dacă nu există contraindicaţii. 
    ANALGEZIA PENTRU DUREREA INCIDENTĂ (DUREREA BREAKTHROUGH) 
   1. Toţi pacienţii trataţi cu opioide pentru durere moderată până la severă trebuie să aibă acces la analgezie pentru durerea incidentă, cel mai frecvent sub forma preparatelor de morfină cu eliberare imediată. (C) 
   2. Doza de analgezic pentru durerea incidentă (durerea breakthrough) trebuie să fie de 1/6 din doza totală zilnică de morfină orală. (C) 
   3. Analgezia pentru durerea incidentă poate fi administrată oricând, asociat analgeziei regulate, dacă pacientul are durere. (C) 
    CONVERSIA ÎN PREPARATE CU ELIBERARE CONTROLATĂ 
   1. Odată ce controlul durerii este obţinut cu preparate de morfină cu eliberare imediată trebuie luată în considerare conversia la aceeaşi doză de morfină, administrată sub formă de preparate cu eliberare controlată. (A) 
   2. Când se realizează conversia, se administrează prima doză de morfină cu eliberare controlată la ora următoarei doze de morfină cu eliberare imediată, după care se întrerupe administrarea morfinei cu eliberare imediată. (B) 
    EFECTE SECUNDARE, TOXICITATE, TOLERANŢĂ ŞI DEPENDENŢĂ 
   1. La toţi pacienţii trataţi cu opioide trebuie prescris un tratament profilactic regulat cu laxative, care trebuie să combine un laxativ stimulant cu unul de înmuiere. (B) 
   2. Toxicitatea opioidelor trebuie combătută prin reducerea dozei de opioid, menţinerea unei hidratări adecvate şi tratamentul agitaţiei/confuziei cu haloperidol 1,5 - 3 mg oral sau subcutanat (această doză poate fi repetată la interval de 1 oră în situaţii acute). (C) 
   3. Iniţierea analgeziei opioide nu trebuie amânată din considerentul toleranţei farmacologice, pentru că acest fenomen nu apare în practica clinică. (B) 
   4. Iniţierea analgeziei opioide nu trebuie amânată din considerentul temerilor nefondate legate de dependenţa psihologică. (C) 
   5. Pacienţii trebuie asiguraţi că nu vor deveni dependenţi psihologic de analgezicele opioide din tratamentul pe care-l primesc. (B) 
    ADMINISTRAREA PARENTERALĂ 
   1. La pacienţii care necesită opioid parenteral este de ales calea subcutanată. (B) 
   2. Pentru a calcula doza zilnică necesară de morfină subcutanată se va diviza doza zilnică orală de morfină cu 2 sau 3. (C) 
   3. Nu trebuie uitată doza de morfină subcutanată pentru durerea incidentă, care trebuie să fie 1/6 din doza zilnică de morfină subcutanată. (C) 
   4. Informaţii detaliate legate de stabilitatea şi compatibilitatea în perfuzie a medicamentelor frecvent utilizate în perfuziile continue subcutanate trebuie să fie disponibile pentru personalul medical care prepară aceste perfuzii. (C) 
   5. Tot personalul medical care utilizează seringi automate sau administrează perfuzii continue subcutanate trebuie să aibă competenţa de a efectua aceste manopere. (C) 
    OPIOIDE ALTERNATIVE 
   1. Opioidele alternative pot fi utilizate la pacienţii cu durere opioid-responsivă care prezintă efecte secundare intolerabile la administrarea morfinei. (B) 
   2. Fentanylul transdermic este un analgezic eficient în durerea severă şi poate fi utilizat la pacienţii cu durere stabilă ca alternativă la morfină, precum şi în cazul imposibilităţii utilizării căii de administrare orale. (B) 
   3. Oxicodona este o alternativă la pacienţii care nu tolerează morfina. (B) 
   4. Hidromorfonul este o alternativă utilă în cazul toleranţei dificile la morfină sau la pacienţii cu disfuncţii cognitive induse de morfină. (B) 
    CO-ANALGETICELE 
   1. La pacienţii cu durere neuropată trebuie asociat un antidepresiv (preferabil triciclic) şi/sau un anticonvulsivant (preferabil gabapentin sau carbamazepină). (A) 
   2. La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, durere osoasă severă, infiltrare sau compresiune nervoasă, compresiune medulară, durere hepatică capsulară sau edeme localizate sau infiltrare de părţi moi trebuie încercată corticoterapia cu doze mari de dexametazon (dacă nu sunt contraindicaţii). (C) 
    TERAPIA ONCOLOGICĂ SPECIFICĂ 
   1. Hormonoterapia trebuie încercată la toate cazurile netratate de cancer de prostată cu metastaze osoase dureroase. (C) 
   2. Radioterapia este o opţiune terapeutică valoroasă pentru metastazele osoase dureroase. (C) 
   3. Pentru metastazele cerebrale care induc cefalee, se recomandă asocierea de corticoterapie în doze mari şi radioterapie paleativă pe cutia craniană. (C) 
   4. Bisfosfonaţii trebuie să facă parte din tratamentul tuturor pacienţilor cu mielom multiplu. (A) 
   5. Bisfosfonaţii trebuie să facă parte din terapia pacienţilor cu cancer mamar şi metastaze osoase dureroase. (A) 
    MANOPERE INTERVENŢIONALE PENTRU TRATAMENTUL DURERII ONCOLOGICE 
   1. La pacienţii cu durere în etajul abdominal superior, mai ales la cei cu cancer pancreatic, există alternativa blocului neurolitic de plex celiac. (A) 
   2. La pacienţii la care durerea nu poate fi controlată prin alte mijloace se impune evaluarea în vederea unei manopere intervenţionale în vederea realizării analgeziei. (C) 

Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24, cod (NG01G): TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ A EPILEPSIEI 

    Principii terapeutice generale: 
   1. Prima criză epileptică nu se tratează decât dacă: 
   - se însoţeşte de modificări EEG caracteristice; 
   - exista în antecedentele personale recente crize epileptice de alt tip decât cel actual; 
   - criza însoţeşte o leziune cerebrală definită obiectivabilă (imagistic sau prin altă metodă); 
   - criza face parte din tabloul clinic al unui sindrom epileptic. 
   2. Tratamentul cronic al epilepsiei se face de regulă, cu un singur medicament antiepileptic din categoria celor indicate pentru tipul de criză respectiv (v. mai jos), administrat în doze optime (care pot urca până la doza maximă recomandată a acelui medicament sau doza maximă tolerată - care poate fi mai mică decât doza maximă recomandată); 
   3. Dacă la primul medicament utilizat dintre cele recomandate crizele nu sunt complet controlate (în condiţiile de la punctul 2), se va schimba tratamentul cu un alt medicament dintre cele recomandate pentru tipul de criză respectiv, de asemenea în terapie monodrog, după aceleaşi principii ca cele de mai sus; 
   4. Dacă nici la al doilea medicament nu se obţine un răspuns terapeutic optim, se poate trece fie la terapie monodrog cu un al treilea medicament recomandabil fie la o asociere de două medicamente, dintre asocierile recomandate pentru tipul de criză respectiv, fiind foarte puţin probabil că se va obţine un răspuns bun la încercări ulterioare de terapie monodrog, dacă diagnosticul a fost corect şi dacă treptele de terapie de mai sus au fost corect realizate; 
   5. Dacă răspunsul terapeutic la o asociere de 2 medicamente antiepileptice corect alese continuă să nu fie satisfăcător, pacientul trebuie spitalizat într-o clinică universitară de neurologie sau un centru specializat în epilepsie pentru reevaluare diagnostică şi terapeutică, unde se poate opta pentru: un alt medicament în terapie monodrog, o altă asociere de 2 medicamente sau în mod cu totul excepţional şi bine argumentat ştiinţific de 3 medicamente antiepileptice, tratament neurochirurgical, stimulare vagală sau altă metodă alternativă sau asociată terapiei medicamentoase. 
    Medicamente recomandate pentru principalele tipuri de epilepsie la adult: 
   1. Crizele focale/parţiale: 
   - linia I: CARBAMAZEPINA, VALPROATUL 
   - linia II: FENITOINA, OXCARBAZEPINA, LEVETIRACETAM, LAMOTRIGINA, TOPIRAMATUL, GABAPENTINA 
   - linia III: PREGABALINA (de asociere) 
   - asocieri: 
   • CARBAMAZEPINA + VALPROAT 
   • VALPROAT + LAMOTRIGINA 
   • CARBAMAZEPINA + LAMOTRIGINA 
   • CARBAMAZEPINA + TOPIRAMAT 
   • VALPROAT + TOPIRAMAT 
   • CARBAMAZEPINA/VALPROAT + PREGABALINA/GABAPENTINA 
   • CARBAMAZEPINA/VALPROAT + LEVETIRACETAM 
   2. Crize generalizate: 
   a. ABSENTE: 
   - linia I: VALPROAT sau ETHOSUXIMIDA 
   - linia II: LAMOTRIGINA sau TOPIRAMAT 
   - linia III: LEVETIRACETAM 
   - asocieri câte 2 între cele de mai sus 
   b. MIOCLONICE: 
   - linia I: VALPROAT 
   - linia II: LEVETIRACETAM, TOPIRAMAT 
   - linia III: CLONAZEPAM, 
   - asocieri câte 2 între cele de mai sus 
   c. TONICO-CLONICE: 
   - linia I: VALPROAT, LAMOTRIGINA 
   - linia II: LEVETIRACETAM, CARBAMAZEPINA, TOPIRAMAT, FENITOINA 
   - linia III: OXCARBAZEPINA, GABAPENTINA, FENOBARBITAL 
   - asocieri: 
   • VALPROAT + oricare altul dintre cele de mai sus 
   • LEVETIRACETAM + oricare altul dintre cele de mai sus 

ANEXA Nr. 3  

NORME METODOLOGICE 

   Art. 1. -   (1) La solicitarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România (ANMDMR) şi/sau a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (CNAS), pentru medicamentele (DCI) noi, cu decizii de includere necondiţionată în Lista sau decizii de includere condiţionată în Lista pentru care s- au încheiat contracte cost volum/cost volum rezultat, notate cu (**), (**)1, (**)1β şi (**)1Ω în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate prevăzuta în anexa la Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, denumită în continuare Lista, precum şi pentru medicamentele deja incluse în Lista pentru care au fost emise de ANMDMR decizii de notare a unei DCI compensate cu (**), (**)1, (**)2, Ministerul Sănătăţii prin direcţia de specialitate, solicită Comisiilor de specialitate elaborarea protocolul terapeutic specific pe DCI sau după caz, pe afecţiune/grup de afecţiuni. 
   (2) La elaborarea protocolului terapeutic se vor avea în vedere, dar fără a se limita la acestea, raportul de evaluare a tehnologiilor medicale care a stat la baza emiterii deciziilor de includere necondiţionată/conditionată în Lista sau după caz, a deciziilor de notare a unei DCI compensate cu (**), (**)1, (**)2, subgrupurile populaţionale sau condiţiile specifice în care s-a încheiat contractul cost volum/cost volum rezultat, rezumatul caracterisiticilor produsului (RCP), studiile clinice, ghiduri şi protocoale de practică medicală valabile la nivel naţional, protocoalele internaţionale în domeniu. 
   Art. 2. -   Comisiile de specialitate pot iniţia, din oficiu, la solicitarea autorităţilor prevăzute la art.1 alin. (1) sau la solicitarea deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă/reprezentantului legal al acestuia în România, modificarea sau completarea unui protocol terapeutic pentru care: 
   a) ANMDMR a emis decizie de includere necondiţionată în Lista sau decizie de includere condiţionată pentru care s-a renegociat contractul cost volum/cost volum rezultat în baza căruia medicamentul a fost inclus în Lista, pentru o nouă patologie/boală pentru care medicamentul cu o DCI compensată, inclusă în Listă în baza evaluării tehnologiilor medicale, a demonstrat eficacitate şi siguranţă şi care este inclusă în rezumatul caracteristicilor produsului revizuit de Agenţia Europeană a Medicamentului sau ANMDMR; 
   b) ANMDMR a emis o decizie de adăugare pentru includerea în cadrul aceleaşi indicaţii a unei alte concentraţii, a altei forme farmaceutice, a unui segment populaţional nou, modificare a liniei de tratament, includerea unei noi linii de tratament pentru medicamentul cu o DCI compensată, inclusă în Listă în baza evaluării tehnologiilor medicale; 
   c) Au intervenit modificări şi completări în RCP produs; 
   d) Au intervenit modificări şi completări în ghiduri şi protocoale de practică medicală valabile la nivel naţional sau protocoalele internationale în domeniu. 
   e) Alte situaţii identificate de comisiile de specialitate. 
   Art. 3. -   În situaţia în care două sau mai multe medicamente incluse în Lista au adresabilitate pe aceeaşi indicaţie/subgrup populaţional precum şi în situaţia în care, într-o grupă de boală prevazută în sublista C secţiunea C1 sau în cadrul unui program naţional de sănătate prevăzut în sublista C sectiunea C2 din anexa la Hotărârii Guvernului nr. 720/2008, republicată, cu modificările ulterioare, există două sau mai multe medicamente cu adresabilitate pe aceeasi indicaţie/subgrup populaţional, comisiile de specialitate pot elabora protocoale terapeutice pe afecţiune/grup de afecţiuni. 
   Art. 4. -   (1) Elaborarea, modificarea sau completarea protocoalelor terapeutice se realizeaza de Comisiile de specialitate în termen de maximum 30 de zile de la data primirii solicitării. 
   (2) Protocoalele terapeutice prevăzute la alin. (1) asumate de majoritatea membrilor comisiei de specialitate şi avizate de preşedintele comisiei se înaintează, prin direcţia de specialitate a Ministerului Sănătăţii, ANMDMR în vederea analizării critice şi avizării, conform prevederilor legale în vigoare. 
   (3) În procesul de elaborare a protocoalelor terapeutice, membrii comisiilor de specialitate pot comunica instituţional prin mijloace de comunicare electronica şi pot utiliza platforma informatică dedicată, realizată de Ministerul Sănătăţii. 
   Art. 5. -   Protocolul terapeutic va avea în vedere descrierea următoarelor elemente obligatorii: 
   I. Indicaţia terapeutică 
   II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 
   1. Criterii de includere în tratament 
   2. Criterii de excludere 
   III. Tratament ( va descrie, dar fara a se limita la acestea: doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc) 
   IV. Contraindicatii 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului 
   VIII. Prescriptori: